Étude de la réactivité des sucres dans les couplages organométalliques : application à la synthèse de glycosides biologiquement actifs

Study of the reactivity of sugars in organometallic couplings : application to the synthesis of biologically active glycosides

• Auteur / Autrice : Nedjwa Bennai
• Direction : Samir Messaoudi, Mohamed Belkadi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 14/03/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Université des Sciences et de la Technologie d'Oran Mohamed-Boudiaf (Algérie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Zohra Bouberka
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Prestat, Boumediene Bounaceur, Aicha Khenifi, Emmanuel Magnier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Guillaume Prestat, Boumediene Bounaceur

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sulfoximines

Azobenzène

Chimie organométallique

Hétérosides

Mots clés libres

Thiosucres

Glycosylation

Couplage de Buchwald-Hartwig-Migita

Thiosugars

Glycosylation

Buchwald-Hartwig-Migita coupling

Résumé

Les sucres sont des molécules présentent dans de nombreux processus biologiques et physiologiques, tels que les interactions cellules-cellules et les réponses immunitaires. Leur grande importance leur a valu un intérêt certain dans beaucoup de projets de recherches tant dans la méthodologie de synthèse organique que dans le vaste domaine d’applications des composés glycosylés. Ce travail de thèse est consacré à l’étude de la réactivité des thiosucres en présence des métaux de transition pour la synthèse de deux types de composés : les O-hétérosides et les S-hétérosides. Les O-hétérosides (Chapitre I) sont synthétisés à partir de thiosucres et d’acides carboxyliques en suivant une méthode nouvelle et innovante, basée sur un couplage catalysé au Cu(acac)₂ et permettant de produire des esters glycosidiques de façon stéréosélective en un temps très court (15 minutes aux micro-ondes). Plus d’une vingtaines de produits ont été générés avec des rendements allant de 17 à 91%. Les S-hétérosides (Chapitre II et III) quant à eux, sont formés à partir de thiosucres et d’aryles iodés selon un couplage palladocatalysé (Pd-Xantphos-G3) de Buchwald-Hartwig-Migita. Les produits synthétisés ont fait l’objet de deux applications postérieures. Dans le 2ème chapitre, nous nous sommes intéressées aux sulfoximines perfluorées chirales et a leur couplage aux thiosucres afin de combiner les deux motifs dans une même structure de type S-hétérosides. Les propriétés des composés synthétisés ont été étudiés et les diastéréoisomères de tous les produits de type sulfoximines-thioglycosylées ont été séparés avec succés. Enfin, dans le 3ème chapitre, nous avons procédé au couplage palladocatalysé des thiosucres et des azobenzènes, connu pour leur caractère réversible structurellement au contact de la lumière afin de former des composés Azobenzènes-thioglycosylés. Les études réalisées par la suite consistent à évaluer l’impact de la partie glucidique sur le motif azobenzènes en examinant les propriétés photochromiques et physicochimiques (hydrosolubilité) des composés Azobenzènes-glycosylés.

Sugars are molecules present in many biological and physiological processes, such as cell-cell interactions and immune responses. Their great importance has earned them a certain interest in many research projects both in the methodology of organic synthesis and in the vast field of applications of glycosylated compounds. This thesis work is devoted to the study of the reactivity of thiosugars in the presence of transition metals for the synthesis of two types of compounds: O-heterosides and S-heterosides. O-heterosides (Chapter I) are synthesized from thiosugars and carboxylic acids by following a new and innovative method, based on a coupling catalyzed by Cu(acac)₂ and allowing the production of glycosidic esters in a stereoselective way in one very short time (15 minutes in the microwave). More than twenty products have been generated with yields ranging from 17 to 91%. The S-heterosides (Chapter II and III) are formed from thiosugars and iodinated aryls according to a palladocatalyzed coupling (Pd-Xantphos-G3) of Buchwald-Hartwig-Migita. The synthesized products were the subject of two subsequent applications. In the 2nd chapter, we were interested in chiral perfluorinated sulfoximines and their coupling to thiosugars in order to combine in the same structure : S-heteroside. The properties of the synthesized compounds have been studied and the diastereoisomers of all sulfoximine-thioglycosylated products have been successfully separated. Finally, in the 3rd chapter, we proceeded to the palladocatalyzed coupling of thiosugars and azobenzenes, known for their structurally reversible character in contact with light in order to form Azobenzene-thioglycosylated compounds. The studies carried out thereafter consist in evaluating the impact of the carbohydrate part on the azobenzene pattern by examining the photochromic and physicochemical properties (water solubility) of the Azobenzene-glycosylated compounds.