Thèse soutenue

La copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle des acétals de cétène cycliques : une nouvelle voie d’accès pour la synthèse de polymères dégradables et fonctionnels pour la thérapie anticancéreuse
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Auteur / Autrice : Théo Pesenti
Direction : Julien Nicolas
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
Date : Soutenance le 22/03/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
référent : Faculté de pharmacie
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Samir Messaoudi
Examinateurs / Examinatrices : Julien Bernard, Catherine Lefay, Anne Imberty
Rapporteurs / Rapporteuses : Julien Bernard, Catherine Lefay

Mots clés

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Résumé

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Les polymères vinyliques représentent plus de la moitié des polymères synthétisés en Europe. Leur grande diversité de composition en a fait des matériaux indispensables dans de nombreuses applications quotidiennes et de spécialité. Bien que leur grande résistance chimique et physique puisse être un véritable avantage dans certaines applications, leur squelette entièrement carboné les rend également non-dégradables. Pour répondre aux enjeux environnementaux et afin de permettre leur utilisation dans le domaine biomédical, il est urgent de trouver des solutions afin de les rendre (bio)dégradables. Les polymères vinyliques pourraient alors, par leur grande polyvalence, venir avantageusement diversifier l’arsenal des matériaux polymères dégradables. Dans le domaine des nanoparticules polymères utilisées dans le traitement contre le cancer, ils représenteraient une nouvelle approche par rapport aux polyesters synthétiques de référence (eg, PCL, PLA, PLGA). Depuis plusieurs dizaines d’années, les acétals de cétène cycliques (CKA) ont connu un fort succès pour rendre les polymères vinyliques dégradables. Grâce à leur capacité à former des liaisons ester labiles par copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle (rROP) avec de nombreux monomères vinyliques, un large spectre de copolymères a été synthétisé et étudié. Récemment, les copolymères préparés à partir du 2-methylène-1,3-dioxépane (MDO) et d’éthers vinyliques (VE) ont permis pour la première fois d’obtenir des copolymères P(CKA-co-VE) de type polyester (i.e. avec une fraction de MDO supérieure à 70 mol.%). Ces polymères présentent un très fort intérêt grâce à leur dégradation en conditions douces liée à leur structure proche des polyesters aliphatiques traditionnels, tout en pouvant facilement être fonctionnalisés grâce au monomère vinylique de type VE. Toutefois leur caractérisation est encore incomplète et leur potentiel reste à découvrir. Dans un premier temps, des glycopolymères de type polyester ont été synthétisés à partir du système de copolymérisation CKA/VE. Ils représentent le premier exemple de polyester aliphatique glycosylé synthétisé par voie radicalaire. Nous avons pu mettre en évidence de nombreuses propriétés nécessaires à son utilisation pour la délivrance de médicaments: formulation en nanoparticules sans tensioactifs, encapsulation d’une petite molécule, dégradation enzymatique, cytotoxicité limitée des nanoparticules et des produits de dégradation sur des cellules saines, internalisation par des cellules cancéreuses et étude des interactions nanoparticules/protéines. Nous avons par la suite cherché à améliorer ce type de copolymère en étendant la copolymérisation au 2-methylene-1,3,6-trioxocane (MTC) à la place du MDO. Ce « nouveau » CKA a permis d’obtenir des cinétiques de dégradation en conditions physiologiques plus rapides. Le MTC s’est également révélé être compatible avec les maléimides (MI), monomère vinylique déjà utilisé avec d’autres CKA pour donner des copolymères alternés. Ce nouveau type de copolymère alterné, P(MTC-co-MI), s’est révélé être dégradable en conditions physiologiques contrairement aux précédents copolymères P(CKA-co-MI). Ainsi, dans un troisième temps, nous avons utilisé ce système MTC/MI afin de synthétiser un copolymère composé de succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), un linker très répandu dans le domaine biomédical. Cet unique copolymère P(MTC-co-SMCC) a permis la synthèse de copolymères fonctionnalisés, dont des prodrogues de Doxorubicine, avec un fort taux de fonctionnalisation. Enfin, nous avons cherché à synthétiser des polyélectrolytes dégradables. En plus de présenter des propriétés cryoprotectrices pour la culture cellulaire, l’obtention d’un terpolymère de type P(BMDO-co-MAA-co-DMAEMA), a permis d’étendre les polymères composés de CKA aux acides carboxyliques, habituellement très peu utilisés du fait de la sensibilité des monomères CKA aux acides.