Auteur / Autrice : | Eléonore Coppens |
Direction : | Patrick Couvreur, Simona Mura |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacotechnie et biopharmacie |
Date : | Soutenance le 18/02/2022 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....) |
référent : Faculté de pharmacie | |
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Mouâd Alami |
Examinateurs / Examinatrices : Chantal Pichon, Sébastien Lecommandoux, Karine Andrieux | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Chantal Pichon, Sébastien Lecommandoux |
Mots clés
Résumé
L'un des principaux défis à relever en oncologie est le manque de sélectivité des molécules thérapeutiques vis-à-vis des cellules cancéreuses. En raison de leur biocompatibilité et de leurs propriétés de ciblage intrinsèques vers les tissus tumoraux, les lipoprotéines peuvent être utilisées pour vectoriser ces molécules vers le site malade. En particulier, il a été montré que l'ajout d'une molécule de squalène au médicament anticancéreux gemcitabine permettait de déclencher une interaction de la prodrogue résultante avec des lipoprotéines endogènes, suite à son administration intraveineuse sous forme de nanoparticules. Ainsi, ce projet de thèse vise à mieux comprendre le mécanisme d'interaction entre les prodrogues lipidiques et les lipoprotéines plasmatiques et à étudier si d'autres molécules lipophiles que le squalène peuvent conduire à une interaction similaire avec celles-ci. Pour ce faire, la gemcitabine a été couplée à divers lipides puis les prodrogues formulées sous forme de nanoparticules, en commençant par l'un des constituants majeurs des lipoprotéines, le cholestérol. De manière inattendue, nos différentes études n'ont montré aucune interaction de la prodrogue cholestérol-gemcitabine avec les lipoprotéines, mais ont plutôt révélé le rôle clé de la structure des nanoparticules au cours de cet événement. Le projet de thèse s'est également intéressé à la capacité qu’ont les prodrogues lipidiques à s'auto-assembler sous forme de nanoparticules. A travers ces investigations, nous avons mis en évidence le rôle majeur que joue le résidu lipidique dans les propriétés d'auto-assemblage des prodrogues lipidiques, mais aussi dans leur activité thérapeutique et leur capacité d'interaction avec les lipoprotéines.