Conception et synthèse rationnelle de petites molécules cytotoxiques pour une thérapie antitumorale

Design and rational synthesis of cytotoxic small molecules for antitumor therapy

• Auteur / Autrice : Shannon Pecnard
• Direction : Olivier Provot, Abdallah Hamzé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 27/01/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Mouâd Alami
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hamid Dhimane, Thierry Lomberget, Janick Ardisson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hamid Dhimane, Thierry Lomberget

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tubuline

Catalyse

Cancer -- Thérapeutique

Mots clés libres

Tubuline

Agents antitumoraux

Sélectivité

Cytotoxicité

Méthodologie

Tubulin

Anti-tumour agents

Selectivity

Cytotoxicity

Methodology

Résumé

Ces travaux de thèse portent sur l'exploration de nouveaux analogues de la combrétastatine A-4, une molécule anticancéreuse utilisée sous le nom de fosbrétabuline en tant que médicament orphelin. Seront exposés dans ce manuscrit le design, la synthèse et les évaluations biologiques de molécules cytotoxiques d’intérêt thérapeutique. L’exploration de nouveaux espaces chimiques permettant la découverte de nouveaux pharmacophores de type pyridoindole et oxazinoindole sera également exposée. La lumière sera faite sur la découverte de deux composés majeurs dans ce manuscrit : les composés CBA-CA4 et azaQnZ-In. Le composé CBA-CA4 présente une sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses, et le composé azaQnZ-In présente une activité cytotoxique subnanomolaire sur de multiples lignées cancéreuses humaines. Par ailleurs, l’exploration de nouveaux analogues de la combrétastatine A-4 a permis le développement d’une méthodologie de synthèse basée sur la réactivité des N-vinylazoles sous catalyse au molybdène. Cette stratégie de synthèse permettant l’accès aux noyaux 5,10-dihydroindolo[3,2-b]indole et 5,6-dihydroindolo[1,2-c]quinazoline sera également discutée dans ce manuscrit.

This manuscript is dedicated to exploring new Combrestatin A-4 analogs, a highly interesting anti-tumor molecule used as “Fosbretabulin” as an orphan drug. In this work, the synthesis of these cytotoxic analogs along with their biological evaluations was addressed and discussed. Also, the discovery of new pharmacophores such as pyridoindole and oxazinoindole derivatives was detailed, and especially, the unique activity of two promising compounds: CBA-CA4 and azaQnz-In molecules. While CBA-CA4 presented a high tumour-selectivity, the azaQnz-In showed a subnormal cytotoxicity to multiple cancer cell lines. On the light of the results obtained with Combretastatin A-4 analogs, we developed a new methodology based on the reactivity of N-vinylazols using molybdenum catalyst to access brand new dihydroindolo[3,2-b]indole and 5,6-dihydroindolo[1,2-c]quinazoline scaffolds. The optimization of the catalytic system and the synthesis of these compounds will also be reviewed in the pages of this manuscript.