Caractérisation des bases moléculaires et cellulaires de la reprogrammation pro-inflammatoire des macrophages induites par les radiations ionisantes

Characterization of the molecular and cellular basis of the pro- inflammatory reprogramming of macrophages induced by ionizing radiation

• Auteur / Autrice : Ali Mostefa Kara
• Direction : Jean-Luc Perfettini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 21/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie moléculaire et innovation thérapeutique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Chaput-Gras
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Chaput-Gras, François Paris, Karine Andreau, Catherine Brenner-Jan, Olivier Tillement
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : François Paris, Karine Andreau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérologie

Radiothérapie

Macrophages

Mots clés libres

Macrophages

Radiotherapie

Cancer

Macrophages

Radiotherapy

Cancer

Résumé

Les macrophages associés aux tumeurs (MATs) présentent des propriétés immunosuppressives anti-inflammatoires qui dictent le pronostique et la réponse aux traitements dans la majorité des cancers. La reprogrammation fonctionnelle de ces macrophages anti-inflammatoires en macrophages pro-inflammatoires a récemment été proposée pour améliorer l'efficacité des traitements anticancéreux.Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régulent les fonctions biologiques de ces macrophages est donc nécessaire. Notre équipe a récemment mis en évidence la capacité des radiations ionisantes à déclencher la reprogrammation pro-inflammatoire des MATs. Ce processus implique l'activation de la NADPH oxydase 2 (NOX2), la production d'espèces réactives del'oxygène, l'activation de la kinase ATM ainsi que l'augmentation d'expression du facteur de régulation de l'interféron 5 (IRF5), un facteur de transcription essentiel au développement du phénotype pro-inflammatoire des macrophages. Mes travaux de thèse ont permis de poursuivre la caractérisation de cette voie de signalisation cellulaire. Nous avons révélé qu'à la suite d'une irradiation, la dynamique des mitochondries des macrophages est altérée et aboutit à l'accumulation de mitochondries fragmentées au niveau des macrophages irradiés. Ce processus, contrôlé par l'activation de la protéine DRP1, aboutit à l'induction d'une voie de signalisation qui est semblable à celle déclenchée par les infections virales et qui déclenche l'augmentation de l'expression du facteur de transcriptionIRF5. Dans leur ensemble, mes travaux de recherche participent à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la reprogrammation pro-inflammatoire des MATs et permettent d'identifier de nouvelles cibles moléculaires dont la modulation thérapeutique pourrait participer à reconditionner le microenvironnement tumoral et augmenter l'efficacité de la radiothérapie.

Tumor-associated macrophages (TAMs) exhibit anti-inflammatory immunosuppressive properties that dictate prognosis and response to treatment in the majority of cancers. The functional reprogramming of these anti-inflammatory macrophages into pro-inflammatory macrophages has recently been proposed to improve the efficacy of anti-cancer treatments. A better understanding of the cellular and molecular mechanisms that regulate the biological functions of these macrophages is therefore necessary. Our team recently demonstrated the ability of ionizing radiation to trigger pro-inflammatory reprogramming of TAMs. This process involves the activation of NADPH oxidase 2 (NOX2), the production of reactive oxygen species, the activation of ATM kinase as well as an increased expression of interferon regulatory factor 5 (IRF5), a transcription factor essential for the development of the pro-inflammatory phenotype of macrophages. My thesis work further characterized this signaling pathway and revealed that following irradiation, the dynamic of macrophage's mitochondria is altered and leads to the accumulation of fragmented mitochondria in the cytoplasm of irradiated macrophages. This process, controlled by the activation of the DRP1 protein, induces a signalingpathway, which is similar to that triggered by viral infections, and increases the expression of IRF5. Overall, my research work contributes to a better understanding of the molecular mechanisms involved in the pro-inflammatory reprogramming of TAMs in response to ionizing radiation and makes it possible to identify new molecular targets whose therapeutic modulation could recondition the tumormicroenvironment and increase the effectiveness of radiotherapy.