Thèse soutenue

Thérapie génique préclinique utilisant des vecteurs AAV recombinants dans des modèles murins de deux maladies humaines

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Auteur / Autrice : Yasemin Özgür Günes
Direction : Pierre-François Bougnères
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 08/12/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies et hormones du système nerveux (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
Jury : Président / Présidente : Marie-Anne Colle
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Anne Colle, Salima Hacein-Bey-Abina, Romina Aron-Badin, Andoni Echaniz-Laguna, François Amalric
Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Anne Colle, Salima Hacein-Bey-Abina

Mots clés

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Résumé

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Nous avons obtenu une preuve de concept pour la thérapie génique de 2 maladies génétiques perte-de-fonction.L'acrodysostose est une maladie osseuse et rénale causée par des mutations de la sous-unité régulatrice de la protéine kinase A (PRKAR1A). Nous avons testé les effets d'un rAAV9-CAG-humanPRKR1A dans un modèle murin KI. hPRKAR1A a été exprimée dans les chondrocytes de la plaque de croissance et les cellules tubulaires rénales. L'architecture des chondrocytes et la longueur du squelette ont été améliorées.L'AMN est une axonopathie tardive de la moelle épinière causée par des mutations du gène ABCD1.Nous avons construit et développé un vecteur, rAAV9- MAG-humanABCD1-HA (hABCD1), et testé ses effets dans un modèle murin KO de la maladie.L'expression de hABCD1-HA a été observée dans les oligodendrocytes (OL) et les astrocytes (A). Nous avons développé un vecteur ciblant les oligodendrocytes (OL), rAAV9-MAG-humanABCD1-HA. Les déficits neurologiques ont été prévenus avec un suivi de 2 ans.C26:0-lysoPC (VLCFA) était diminué dans la moelle épinière des souris traitées.Chez le primate, l'injection intrathécale du vecteur rAAV9-MAG a induit un niveau élevé d'expression de hABCD1-HA dans les OL et les A de la moelle épinière et du cervelet. Le ciblage OL n'avait pas été obtenu auparavant chez les primates avec d'autres vecteurs ou promoteurs, ce qui ouvre la porte à l'application humaine de notre vecteur dans diverses maladies du système nerveux central (SNC).