Caractéristiques métaboliques et moléculaires des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) avec mutations isocitrate déshydrogénase (IDH)

Metabolic and molecular characteristics of acute myeloid leukemias (AML) with isocitrate dehydrogenase (IDH) mutations

• Auteur / Autrice : Amaury Bongers
• Direction : Virginie Penard-Lacronique
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique moléculaire de la transformation hématopoïétique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....) - Dynamique moléculaire de la transformation hématopoïétique
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Prost
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Prost, Cyril Broccardo, Paulo De Sepulveda, Valérie Dardalhon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Cyril Broccardo, Paulo De Sepulveda

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transaminases

Isocitrate dehydrogenases

Cycle de Krebs

Hématopoïèse

Troubles du métabolisme des acides aminés

Différenciation cellulaire

Épigénétique

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

Leucémie aiguë myéloïde

Isocitrate déshydrogénase

Différenciation

Épigénétique

Métabolisme des acides aminés branchés

Bcat1

Acute myeloid leukemia

Isocitrate dehydrogenase

Differentiation

Epigenetic

Branched chain amino acid metabolism

Bcat1

Résumé

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie caractérisée par un blocage de différenciation de progéniteurs/précurseurs myéloïdes. Les mutations affectant les gènes isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1/2), présentes dans 20-25% des LAM, entrainent la production d’un oncométabolite, le D-2- hydroxyglutarate (D-2HG), responsable de perturbations épigénétiques et métaboliques. Nous avons identifié une activité anormale de la voie des acides aminés branchés (branched-chain amino acid, BCAA correspondant aux acides aminés essentiels valine, leucine, isoleucine) dans les cellules primaires de LAM avec mutation IDH2, favorisant l’anabolisme de la leucine, voie essentiellement catabolique dans les cellules tumorales. La production de leucine est liée à la surexpression du gène BCAT1, contrôlant le métabolisme des BCAA, par perte d’un mécanisme de répression transcriptionnelle dépendant de la marque H3K27me3 en présence de mutations IDH2. L’inhibition génomique (shRNA) et pharmacologique de BCAT1, diminue fortement la croissance cellulaire des blastes leucémiques avec mutation IDH2, in vitro et dans des modèles murins PDX. Cette inhibition s’accompagne également de l’engagement en différenciation myéloïde des cellules avec anomalie IDH2. Nous avons aussi identifié un lien fonctionnel entre les activités de BCAT1, du complexe mTORC1 et de la traduction du facteur de transcritpion CEBPα, un régulateur majeur de la différenciation myéloïde. Notre étude révèle une reprogrammation métabolique de la voie des BCAA des cellules leucémiques avec mutation IDH2, régulant les processus de différenciation et de prolifération cellulaire. L’inhibition de cette voie métabolique dans les LAM avec mutation IDH2, pourrait constituer une stratégie thérapeutique pertinente.

Acute myeloid leukemia (AML) is a hematological disorder characterized by a differentiation block of myeloid progenitors/precursors. Mutations in isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1/2) genes, found in 20-25% of AML, result in the production of an oncometabolite, D-2-hydroxyglutarate (D-2HG), responsible for epigenetic and metabolic perturbations. We have identified an abnormal activity of the branched-chain amino acid (BCAA) pathway (corresponding to the essential amino acids valine, leucine, isoleucine) in primary AML cells with IDH2 mutation, favoring leucine anabolism, a pathway that is essentially catabolic in tumor cells. Leucine production is linked to the up-regulation of BCAT1 gene, controlling BCAA metabolism, by loss of an H3K27me3-dependent transcriptional repression mechanism in the presence of IDH2 mutation. Genomic (shRNA) and pharmacological inhibition of BCAT1, strongly decreases cell growth of leukemic blasts with IDH2 mutation, in vitro and in PDX mouse models. This inhibition is also accompanied by the commitment to myeloid differentiation of mutant IDH2 cells. We also identified a functional link between activities of BCAT1, mTORC1 complex and translation of the CEBPα transcritpion factor, a major regulator of myeloid differentiation. Our study reveals a metabolic reprogramming of the BCAA pathway in leukemic cells with IDH2 mutation, regulating cell differentiation and proliferation processes. Inhibition of this metabolic pathway in IDH2-mutated AML could be a relevant therapeutic strategy.