Rôle de la phosphoinositide 3-kinase δ dans la plasticité des cellules hépatiques et sa dérégulation dans la pathogenèse liée au virus de l'hépatite C

Role of phosphoinositide 3-kinase δ in liver cell plasticity and its deregulation in hepatitis C virus-related pathogenesis

• Auteur / Autrice : Vanessa Bou malham
• Direction : Ama Gassama-Diagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 02/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Didier Samuel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julie Guillermet-Guibert, Sabine Colnot, Arielle Rosenberg
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Julie Guillermet-Guibert, Sabine Colnot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Matrice extracellulaire

Polarité de la cellule

Carcinome hépatocellulaire

Hépatocytes

Phosphatidylinositol 3-kinases

Étiologie

Hépatite C

Mots clés libres

Phosphoinositide 3-Kinase δ

Plasticité hépatique

Virus de l'hépatite C

Polarité cellulaire

Liver plasticity

Phosphoinositide 3-Kinase δ

Cell polarity

Hepatitis C virus

Résumé

La plasticité épithéliale se manifeste par la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un processus par lequel les cellules épithéliales changent leur polarité et leurs caractéristiques épithéliales pour adopter un phénotype mésenchymateux et peut-être associées au caractère souche. Dans cette étude, basée sur la culture d'organoïdes en 3D de lignées cellulaires dérivées du carcinome hépatocellulaire et sur la surexpression de la protéine par AAV8 dans le foie de souris, nous montrons que la modulation de l’activité de l’isoforme δ de la phosphoinositide 3-Kinase contrôle la différenciation cellulaire et permet la distinction entre le caractère souche et l’EMT en régulant la signalisation du TGFβ. Elle fournit ainsi un outil important pour contrôler le destin et la différenciation des cellules épithéliales et représente une avancée dans la compréhension du développement des carcinomes agressifs. D’autre part, on a de plus montré son rôle dans la régulation de la pathogenèse du VHC et le métabolisme lipidique par la signalisation Wnt/β-caténine.

Epithelial plasticity is manifested by epithelial-mesenchymal transition (EMT), a process by which epithelial cells change their polarity and epithelial characteristics to adopt a mesenchymal phenotype and can be associated with stemness. In this study, based on 3D organoid culture of hepatocellular carcinoma-derived cell lines and AAV8-mediated overexpression of the protein in mouse liver, we show that modulation of mouse liver, we show that modulation of phosphoinositide 3-kinase (PI3Kδ) δ-isoform activity controls cell differentiation and allows the distinction between stemness and EMT by regulating TGFβ signaling. It thus provides an important tool to control epithelial cell fate (differentiation) and represents a breakthrough in understanding the development of aggressive carcinomas. On the other hand, its role in regulating HCV pathogenesis and lipid metabolism through Wnt/β-catenin signaling has been further demonstrated.