Implication du récepteur de chimiokine CXCR4 dans la remyélinisation par la testostérone

Involvement of the chemokine receptor CXCR4 in remyelination by testosterone

• Auteur / Autrice : Narimène Asbelaoui
• Direction : Abdel Ghoumari
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 25/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies et hormones du système nerveux (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Dhenain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lamia Bouslama-Oueghlani, Angélique Levoye, Géraldine Schlecht-Louf, Mehrnaz Jafarian-Tehrani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lamia Bouslama-Oueghlani, Angélique Levoye

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs CXCR4

Remyélinisation

Astrocytes

Testostérone

Sclérose en plaques

Mots clés libres

Myéline

Testostérone

Cxcr4

Astrocyte

Récepteurs des androgènes AR

Myelin

Cxcr4

Astrocyte

Testosterone

Androgen receptor (AR)

Résumé

Chez les hommes atteints de sclérose en plaques (SEP), une maladie démyélinisante affectant le système nerveux central, des niveaux réduits de testostérone (T) sont associés à la progression de lamaladie, à une déficience neurologique et à une atrophie cérébrale. Nous montrons ici une coopération synergique entre la T et le récepteur de chimiokine CXCR4 dans la régénération de lamyéline après une démyélinisation focale induite par la lysolécithine dans la moelle épinière ventralede la souris. La migration dépendante de la T des astrocytes exprimant CXCR4, son ligand CXCL12 et le récepteur des androgènes dans la zone de démyélinisation était une condition préalable à la réparation de la myéline par les oligodendrocytes.L'inhibition pharmacologique ou l'ablation conditionnelle du CXCR4 astrocytaire a empêché les effets de la T sur la migration des astrocytes et la remyélinisation. La présence d'astrocytes au sein de la lésion démyélinisée s'est également opposée à l'incursion des cellules de Schwann. Chez les patients atteints de SEP progressive, les astrocytes exprimant CXCR4 et AR entouraient les lésions de myéline, et leur présence était exclusive pour les cellules de Schwann. Ces résultats soulignent l'importance de la normalisation de la testostérone dans le cadre des thérapies combinées de remyélinisation.

In men with multiple sclerosis (MS), a demyelinating disorder affecting the central nervous system, reduced levels of testosterone (T) are associated with disease progression, neurological impairment and brain atrophy. Here, we show a synergistic cooperation between T and the chemokine receptor CXCR4 in myelin regeneration after focal lysolecithin-induced demyelination of the mouse ventral spinal cord. The T-dependent migration of astrocytes expressing CXCR4, its ligand CXCL12 and the androgen receptor into the area of demyelination was a prerequisite for myelin repair by oligodendrocytes. Pharmacological inhibition or conditional ablation of astrocytic CXCR4 prevented the effects of T on astrocyte migration and remyelination. The presence of astrocytes within the demyelinated lesion also opposed the incursion of Schwann cells. In patients with progressive MS, astrocytes expressing CXCR4 and AR surrounded myelin lesions, and their presence was exclusive for Schwann cells. These findings highlight the importance of testosterone normalization as part of remyelinating combination therapies