Rôle inattendu de la signalisation des androgènes dans le système nerveux central démyélinisé de la souris femelle : Identification de spécificités liées au sexe de l'animal

Unexpected role of androgen signaling upon demyelination of the central nervous system in female mice : Identification of sex-dependent specificities

• Auteur / Autrice : Amina Zahaf
• Direction : Elisabeth Traiffort
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 07/07/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies et hormones du système nerveux (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Marc Dhenain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Desmazières, Mehrnaz Jafarian-Tehrani, Sakina Mhaouty-Kodja
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Desmazières, Mehrnaz Jafarian-Tehrani

Mots clés

Mots clés contrôlés

Androgènes

Myéline

Sclérose en plaques

Mots clés libres

Oligodendrocyte

Myéline

Androgènes

Récepteur des androgènes

Aromatase

Remyélinisation

Oligodendrocyte

Myelin

Androgens

Androgen receptor

Aromatase

Remyelination

Résumé

La sclérose en plaques (SEP) est la plus commune des maladies démyélinisantes du système nerveux central (SNC). Elle se caractérise par une succession d'épisodes inflammatoires en partie liés à une dérégulation du système immunitaire et ciblant les cellules synthétisant la myéline, les oligodendrocytes. Ces épisodes sont d'abord suivis de phases de rémission correspondant à la régénération spontanée de la myéline détruite, encore appelée remyélinisation. Cependant, au fur et à mesure de la progression de la pathologie, la remyélinisation échoue notamment en raison d'une modification de l'environnement lésionnel qui devient inadapté au processus de réparation. Cette pathologie chronique et neurodégénérative est à l'heure actuelle considérée comme la première cause de handicaps lourds d'origine non traumatique chez l'adulte jeune. Elle concerne 3 femmes pour 1 homme. Au cours des dernières décennies, de nombreuses molécules visant le système immunitaire ont été identifiées afin de réduire la fréquence des attaques et leur sévérité. Ces molécules sont donc efficaces dans les formes récurrentes-rémittentes, mais deviennent inefficaces quand la maladie progresse. Le défi thérapeutique actuel est par conséquent l'identification de molécules qui permettraient également de favoriser la régénération de la myéline. Le rôle des hormones sexuelles mâles ou androgènes dans les modèles animaux de démyélinisation du SNC a fait l'objet de nombreuses études montrant leurs propriétés immunomodulatrices, neuroprotectrices et remyélinisantes chez le mâle. Puisque les souris femelles et les femmes produisent aussi des androgènes - bien qu'à un niveau beaucoup plus faible que les animaux mâles ou les hommes - l'objectif de mon projet de thèse était de déterminer la contribution des androgènes aux processus de protection et de régénération impliqués dans un contexte de démyélinisation chez les animaux femelles. Dans des modèles immuns (EAE) et non-immuns (LPC) de démyélinisation du SNC, les effets des androgènes ont été analysés par des immunomarquages et la visualisation de l'ultrastructure des axones et de la myéline, par des approches de tri des cellules immunitaires périphériques présentes dans les organes lymphoïdes et infiltrées dans le SNC. Les données indiquent des activités remyélinisantes, anti-inflammatoires et neuroprotectrices majeures des androgènes chez la femelle comme précédemment observé chez le mâle avec néanmoins plusieurs spécificités. Par ailleurs, une analyse transcriptomique de la moelle épinière des animaux EAE nous a conduit à identifier des gènes dont l'expression est dérégulée de façon cohérente avec les données histologiques et fonctionnelles. Ce projet suggère que le maintien d'un taux physiologique d'androgènes doit être pris en considération chez les patientes atteintes de SEP.

Multiple sclerosis (MS) is the most common demyelinating disease of the central nervous system (CNS). The pathology is characterized by successive inflammatory insults, which are related to the dysregulation of the immune system and target the cells synthesizing myelin in the CNS, the oligodendrocytes. These insults are followed by steps of remission corresponding to the spontaneous regeneration of myelin, also called remyelination. However, when the disease progress, remyelination fails namely due to a lesion environment becoming inappropriate. The pathology characterized as chronic and neurodegenerative concerns 3 women for 1 men and is currently considered as the first cause of non traumatic disabilities in the young adults. During the last decades, a substantial number of molecules targeting the immune system has been identified in order to reduce the frequency and severity of the insults. These molecules are efficient on the relapsing-remitting form of the disease, but they become inefficient with disease progression. The current therapeutic challenge is the identification of molecules also able to boost the regeneration of myelin. The role of the male sexual hormones or androgens in models of CNS demyelination has been thoroughly investigated in males, which led to show their immunomodulatory, pro-myelinating and neuroprotective properties. Since females also produce androgens - though at a much lower level than males - the objective of my PhD project was to delineate the contribution of androgens to the protective and regenerative processes involved in the context of CNS demyelination in female mice. In immune (EAE) and non-immune (LPC) models of CNS demyelination, the effects of androgens have been analyzed via immunostaining experiments, visualization of myelin and axon ultrastructure, fluorescence-activated sorting of peripheral immune cells present in the lymphoid organs or infiltrated in the CNS. The data indicate major remyelinating, anti-inflammatory and neuroprotective activities of androgens in females as previously observed in males with however some specificities. Moreover, transcriptomic analysis of the spinal cord from EAE animals led us to identify profiles of deregulated genes tightly correlated with the histological and functional data. Altogether these results suggest that the administration of appropriate doses of androgens would deserve to be further considered in female patients presenting with multiple sclerosis.