Multi-Omics Analysis of Primary Central Nervous System Lymphoma
Analyse multi-omique des lymphomes primitifs du système nerveux central
Résumé
Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a rare subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) located in the CNS with a less favorable prognosis. Moreover, 60% of the patients that will eventually relapse from the gold standard treatment (high-dose methotrexate regimen), have shown heterogeneous responses in diverse clinical trials with different treatment strategies. Furthermore, the activation-induced cytidine deaminase (AID), which physiologically triggers somatic hypermutation and class-switch recombination in germinal-center B-cells, has a higher off-target mutagenic activity in PCNSL compared to other DLBCL. Today, PCNSL heterogeneity has not been properly addressed mainly due to the lack of multi-omic data integration and the limited number of patients. This thesis is focused on characterizing and integrating the multi-omic landscape of PCNSL to find molecular PCNSL subgroups with biological and clinical relevance. Firstly, we reviewed the HLA structure and the genetic susceptibility in PCNSL and other B-cell lymphomas. Secondly, we developed and validated a bioinformatic code to identify AID mutations and to explore their implications in B-cell lymphomas and other cancers. Finally, we integrated multi-omic data to delineate four molecular classes of PCNSL with a remarkable prognostic impact and developed an algorithm that uses gene expression data from either formalin-fixed, paraffin-embedded, or fresh-frozen tissue, to identify such PCNSL molecular subtypes. Collectively the findings in this thesis give plausible explanations on the PCNSL response heterogeneity based on finding a bridge between the different multi-omic layers and ultimately potential therapeutic targets across molecular PCNSL subtypes.
Le lymphome primitif du système nerveux central (LPSNC) est un sous-type rare de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) situé dans le SNC avec un pronostic moins favorable. De plus, 60 % des patients qui finiront par rechuter après le traitement de référence (régime de méthotrexate à haute dose) ont montré des réponses hétérogènes dans divers essais cliniques avec différentes stratégies de traitement. En outre, la cytidine désaminase induite par l'activation (AID), qui déclenche physiologiquement l'hypermutation somatique et la recombinaison de changement de classe dans les cellules B du centre germinal, a une activité mutagène hors cible plus élevée dans le LPSNC par rapport aux autres LDGCB. Aujourd'hui, l'hétérogénéité du LPSNC. n'a pas été correctement abordée principalement en raison du manque d'intégration de données multi-omiques et du nombre limité de patients. Cette thèse se concentre sur la caractérisation et l'intégration du paysage multi-omique du LPSNC pour trouver des sous-groupes moléculaires du LPSNC ayant une pertinence biologique et clinique. Tout d'abord, nous avons examiné la structure HLA et la susceptibilité génétique dans le LPSNC et d'autres lymphomes à cellules B. Deuxièmement, nous avons développé et validé un code bioinformatique pour identifier les mutations AID et explorer leurs implications dans les lymphomes à cellules B et d'autres cancers. Enfin, nous avons intégré des données multi-omiques pour délimiter quatre classes moléculaires de LPSNC avec un impact pronostique remarquable et développé un algorithme qui utilise des données d'expression génique provenant de tissus fixés au formol et inclus en paraffine ou fraîchement congelés, pour identifier ces sous-types moléculaires de LPSNC. Collectivement, les résultats de cette thèse donnent des explications plausibles sur l'hétérogénéité de la réponse du LPSNC en trouvant un pont entre les différentes couches multi-omiques et les cibles thérapeutiques potentielles à travers des sous-types moléculaires du LPSNC.
Origine : Version validée par le jury (STAR)