Caractérisation des cellules fibroblastiques réticulées dans les organes lymphoïdes secondaires chez l'Homme, en conditions physiologiques et dans la maladie de Castleman

Characterization of the fibroblastic reticular cell environment in human secondary lymphoid organs in physiological conditions, and application to Unicentric Castleman disease

• Auteur / Autrice : Justine Poirot
• Direction : Vassili Soumelis, David Boutboul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 29/04/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Hermine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Caroline Dieu-Nosjean, Marc Bajénoff, Hélène Salmon, Sebastian Amigorena
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Caroline Dieu-Nosjean, Marc Bajénoff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunité acquise

Tonsille palatine

Cellules stromales

Maladie de Castleman

Mots clés libres

Cellule reticulaire fibroblastique

Maladie de Castleman

Stroma

Amygdale

Ganglion lymphatique

Fibroblastic reticular cell

Castleman

Stroma

Tonsils

Ymph nodes

Résumé

L'immunité adaptative se met en place dans les organes lymphoïdes secondaires (SLOs), incluant les ganglions lymphatiques, la rate et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses, tels que les amygdales. Dans ces organes, les cellules réticulaires fibroblastiques (FRCs) sont des cellules stromales essentielles à la formation et au maintien des niches micro-environnementales qui assurent et coordonnent les interactions des différentes cellules immunitaires pour la mise en place de réponses adaptatives efficaces. Bien que la diversité fonctionnelle des FRCs dans les SLOs ait été élucidée principalement dans des modèles de souris, les données chez l'homme sont encore rares. Les FRCs forment un véritable échafaudage tridimensionnel essentiel au maintien de l'architecture des SLOs, et possèdent également d'importantes propriétés immuno-régulatrices. Ainsi des altérations dans leur phénotype et leurs fonctions peuvent avoir un impact critique sur le développement de diverses maladies affectant les SLOs. Leur altération dans un contexte de cancer, d'infections ou de maladies auto-immunes sont déjà bien décrites. Néanmoins, peu de données existent concernant les maladies dans lesquelles elles pourraient être directement impliquées, et la connaissance des mécanismes pathologiques associés fait encore défaut. Parmi ces maladies, la maladie de Castleman unicentrique (UCD) est une maladie non maligne découverte par Benjamin Castleman en 1956 et se caractérisant par une adénopathie localisée avec des caractéristiques histologiques spécifiques. L'origine de l'UCD est actuellement inconnue, mais les données actuelles suggèrent que les FRCs, et plus particulièrement les cellules dendritiques folliculaires (FDCs), pourraient être responsables d'une perte de l'architecture ganglionnaire. Ce travail est une étude parallèle en deux étapes consistant en la caractérisation des populations de FRCs dans les amygdales et les ganglions humains dans des contextes physiologiques et dans un contexte d'UCD. Les résultats obtenus ont permis de montrer que les FRCs présentaient une diversité et des caractéristiques différentes selon l'organe en conditions physiologiques. J'ai également observé que dans l'UCD, plusieurs sous-types de FRCs présentaient des anomalies et que l'identité phénotypique des FDCs était partiellement altérée. Cette étude est la première caractérisation approfondie des FRCs des amygdales et les ganglions humains. Elle constitue une ressource utile pour le domaine et pourrait notamment servir de modèle physiologique dans l'étude de pathologies ganglionnaires humaines, comme illustré dans ce travail, ou elle a été utilisée comme contrôle, pour l'analyse des FRCs dans un contexte d'UCD.

Adaptive immunity occurs in secondary lymphoid organs (SLOs), namely lymph nodes, spleen, and mucosa-associated lymphoid tissues, such as the tonsils. Fibroblastic reticular cells (FRCs) are stromal cells that are essential for the microenvironmental niches that ensure and coordinate immune cell interactions for potent adaptive immune response initiation. Although the functional diversity of FRCs in SLOs has been elucidated mainly in mouse models, much remains unknown about human SLOs. In addition to creating the structural scaffold for SLOs, FRCs have crucial immunoregulatory functions. Thus, alterations of the FRC microenvironment could critically impact the development of various lymphoid and stromal diseases. The way some cancers, infections, or autoimmune diseases could affect FRCs is well known. Diseases directly involving the FRC network have also been described; however, knowledge of the mechanisms driving their pathophysiology is still lacking. UCD is a non-malignant disease discovered by Benjamin Castleman in 1956 and characterized by an enlarged lymph node with specific histological features. The origin of UCD is currently unknown, but current data suggest that FRCs, especially follicular dendritic cells (FDCs), could be involved in a loss of lymph node architecture. This work is a parallel two-step study consisting in the characterization of the FRC landscape in human tonsils and LNs in physiological settings and in the context of UCD. I notably showed that FRC diversity and characteristics vary according to the type of SLO under physiological conditions. I also observed that UCD-associated abnormalities were not restricted to FDCs but also extended to several FRC subsets and that FDC phenotype was partially altered. This study is the first in-depth description of FRCs in human tonsils and lymph nodes and constitutes a valuable resource for the field. It may also serve as a basis for human pathological studies, as illustrated in this work, in which results from physiology helped to better appreciate the FRC environment in UCD lymph nodes.