Analyse intégrative clinico-moléculaire et séquençage ARNseq de cellule-unique afin d’identifier l'origine des tumeurs rhabdoïdes tératoïdes atypiques
Auteur / Autrice : | María-Jesús Lobón Iglesias |
Direction : | Franck Bourdeaut |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 28/01/2022 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité |
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....) | |
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Véronique Minard-Colin |
Examinateurs / Examinatrices : Nicolas André, Ulrich Schüller, Cédric Maurange, Franck Bielle | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas André, Ulrich Schüller |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les tumeurs rhabdoïdes tératoïdes atypiques (ATRT) sont des tumeurs malignes rares et agressives du système nerveux central (SNC) affectant les nourrissons et les jeunes enfants et caractérisées par une inactivation bialélique du gène suppresseur de tumeur SMARCB1 dans un génome par ailleurs très simple. Sur la base du profil de méthylation et d'expression, des études récentes ont mis en évidence la diversité moléculaire de ces tumeurs, qui sont maintenant divisées en au moins trois sous-groupes, à savoir les tumeurs dites MYC-, TYR- et SHH-ATRT. Cette diversité moléculaire suggère l'existence de diverses cellules d'origine pour chaque sous-type, bien qu'aucune de ces cellules d'origine putatives ne soit sans doute identifiée à l'heure actuelle. L'analyse du profil d'expression a été faiblement informative sur le tissue d'origine mais donnée des indications sur le lignage (neurogéniques ou mélanogènique pour les sous-types SHH et TYR respectivement) ou sur certains gènes et voies de développement exprimés de manière récurrente (SHH et voie NOTCH pour le sous-type SHH ; groupes HOX pour le sous-type MYC). Dans ce travail, nous avons fourni une description détaillée des différentes localisations anatomiques des ATRT afin d'obtenir des informations précises sur le tissu d'origine. Ensuite, nous avons réalisé une analyse intégrative de la localisation anatomique, des données transcriptomiques et épigénétiques. Cette analyse nous a permis de décrire et de caractériser 4 sous-groupes anatomico-moléculaires d'ATRT : tumeurs des nerfs crâniens, du cortex et de la moelle épinière, CNCS-ATRT ; ganglions de la base et tumeurs intraventriculaires, BG/IV-ATRT ; tumeurs du lobe antérieur du cervelet, CAL-ATRT ; tumeurs du pédoncule cérébelleux moyen et du lobe cérébelleux inférieur, MCP/ICV-ATRT. Ensuite, nous avons cherché à étudier la pertinence de nos modèles murins chez l'homme. Nous avons constaté que le modèle de souris Rosa26 : MYC récapitule parfaitement les caractéristiques moléculaires et les phénotypes cliniques d'un sous-ensemble d'ATRT humains (CNCS-ATRT) et soutient l'hypothèse d'une origine dans les cellules de la crête neurale. Les tumeurs Rosa26 : SHH sont phénotypiquement similaires aux BG_IV-ATRT et sont caractérisées par l'expression de marqueurs génétiques des éminences ganglionnaires. Enfin, les tumeurs CAL-ATRT sont caractérisées par l'expression de gènes typiques de la region entre le cerveau moyen et le cerveau postérieur pendant le développement embryonnaire. Bien que nous ne disposions pas d'un modèle de souris récapitulant ce localisation, l'analyse intégrative nous a permis d'identifier le sous-groupe CAL-ATRT et nous a conduits à effectuer une analyse RNAseq cellule-unique de trois échantillons humains provenant exclusivement de cette localisation. Nous avons consécutivement démontré au niveau cellule-unique, pour la première fois à ce jour, la dédifférenciation des cellules progénitrices neuronales et l'implication de la voie Notch dans la transformation maligne des CAL-ATRT.