Méthodes d'inférence de cibles thérapeutiques et de séquences de traitement

Computational method for the inference of therapeutic targets and sequence of treatments

• Auteur / Autrice : Jérémie Pardo
• Direction : Franck Delaplace, Sergiu Ivanov
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 03/02/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Informatique, Biologie Intégrative et Systèmes Complexes (Evry, Essonne) - Informatique- BioInformatique- Systèmes Complexes / IBISC
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : COSMO : COmmunications Spécifications MOdèles
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Informatique et sciences du numérique (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Élisabeth Rémy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Loïc Paulevé, Sylvain Sené, François Fages, Adrien Richard, Philippe Dague
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Loïc Paulevé, Sylvain Sené

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fonctions booléennes

Modèles mathématiques

Maladie

Mots clés libres

Réseaux booléens contrôlés

Séquence de contrôle

Médecine personnalisée

Méthodes d'inférence

Analyse structurelle

Control Boolean network

Control sequence

Personalized medicine

Computational inference method

Structural analysis

Résumé

Un enjeu majeur de la médecine des réseaux est l’identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies afin de réaliser une reprogrammation cellulaire. L’action de la reprogrammation est le résultat de l’application d’un contrôle. Dans cette thèse, nous étendons le contrôle unique des réseaux biologiques en étudiant le contrôle séquentiel des réseaux booléens. Nous présentons un nouveau cadre théorique pour l’étude formelle des séquences de contrôle. Nous considérons le contrôle par gel de noeuds. Ainsi, une variable du réseau booléen peut être fixée à la valeur 0, 1 ou décontrôlée. Nous définissons un modèle de dynamique contrôlée pour le mode de mise à jour synchrone où la modification de contrôle ne se produit que sur un état stable. Nous appelons CoFaSe le problème d’inférence consistant à trouver une séquence de contrôle modifiant la dynamique pour évoluer vers une propriété ou un état souhaité. Les réseaux auxquels sera appliqué CoFaSe auront toujours un ensemble de variables incontrôlables. Nous montrons que ce problème est PSPACE-dur. L’étude des caractéristiques dynamiques du problème CoFaSe nous a permis de constater que les propriétés dynamiques qui impliquent la nécessité d’une séquence de contrôle émergent des fonctions de mise à jour des variables incontrôlables. Nous trouvons que la longueur d’une séquence de contrôle minimale ne peut pas être supérieure à deux fois le nombre de profils des variables incontrôlables. À partir de ce résultat, nous avons construit deux algorithmes inférant des séquences de contrôle minimales sous la dynamique synchrone. Enfin, l’étude des interdépendances entre le contrôle séquentiel et la topologie du graphe d’interaction du réseau booléen nous a permis de découvrir des relations existantes entre structure et contrôle. Celles-ci mettent en évidence une borne maximale plus resserrée pour certaines topologies que celles obtenues par l’étude de la dynamique. L’étude sur la topologie met en lumière l’importance de la présence de cycles non-négatifs dans le graphe d’interaction pour l’émergence de séquences minimales de contrôle de taille supérieure ou égale à deux.

Network controllability is a major challenge in network medicine. It consists in finding a way to rewire molecular networks to reprogram the cell fate. The reprogramming action is typically represented as the action of a control. In this thesis, we extended the single control action method by investigating the sequential control of Boolean networks. We present a theoretical framework for the formal study of control sequences.We consider freeze controls, under which the variables can only be frozen to 0, 1 or unfrozen. We define a model of controlled dynamics where the modification of the control only occurs at a stable state in the synchronous update mode. We refer to the inference problem of finding a control sequence modifying the dynamics to evolve towards a desired state or property as CoFaSe. Under this problem, a set of variables are uncontrollable. We prove that this problem is PSPACE-hard. We know from the complexity of CoFaSe that finding a minimal sequence of control by exhaustively exploring all possible control sequences is not practically tractable. By studying the dynamical properties of the CoFaSe problem, we found that the dynamical properties that imply the necessity of a sequence of control emerge from the update functions of uncontrollable variables. We found that the length of a minimal control sequence cannot be larger than twice the number of profiles of uncontrollable variables. From this result, we built two algorithms inferring minimal control sequences under synchronous dynamics. Finally, the study of the interdependencies between sequential control and the topology of the interaction graph of the Boolean network allowed us to investigate the causal relationships that exist between structure and control. Furthermore, accounting for the topological properties of the network gives additional tools for tightening the upper bounds on sequence length. This work sheds light on the key importance of non-negative cycles in the interaction graph for the emergence of minimal sequences of control of size greater than or equal to two.