Synthèses et applications d'iminosydnones en chemobiologie

Synthesis and application of iminosydnones in chemical biology

• Auteur / Autrice : Maxime Ribéraud
• Direction : Frédéric Taran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 29/11/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Boris Vauzeilles
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Line Bourel-Bonnet, Christophe Biot, Sébastien Papot, Pauline Poinot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Line Bourel-Bonnet, Christophe Biot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps

Multiplexage (biochimie)

Cancer -- Diagnostic

Mots clés libres

Cancer

Détection multiplexé

Iminosydnones aryle et alkylee

Chlorosydnone

Préciblage ¹⁸F

Anticorps

Cancer

Multiplexed detection

Aryl and alkyl Iminosydnones

Chlorosydnone

¹⁸F pretargeting

Antibodies

Résumé

Basé sur les récentes découvertes de nos laboratoires dans le domaine de la chemobiologie, la première partie de thèse a été consacrée à la caractérisation in vitro et in vivo de différents marqueurs tumoraux en combinant la chimie bioorthogonale et l'analyse par spectrométrie de masse des fluides biologiques. Cette technologie implique l'injection d'un cocktail d'anticorps étiquetés avec des marqueurs de masse, liés par un espaceur clivable par réaction bioorthogonale. Plusieurs jours après, un dérivé cyclooctyne est injecté pour induire une réaction de coupure bioorthogonale avec le cocktail d'anticorps fixés dans la zone tumorale. Cette réaction entraine la libération des marqueurs de masse analysable dans les fluides biologiques (sang, plasma, urine). La quantification de l'abondance de chaque marqueur permet alors de connaitre la répartition de chaque récepteur tumoral au sein de la lésion et donc de déterminer quel anticorps peut être utilisé pour soigner le patient. La deuxième partie de la thèse a été consacrée au développement d'une approche de préciblage pour localiser une tumeur solide chez une souris par imagerie PET. L'originalité de ce projet repose sur l'utilisation de PNAs et de la réaction de cycloaddition entre une chlorosydnone et un cyclooctyne. Dans cette approche, les PNAs jouent un rôle important en permettant d'effectuer la réaction avec une très bonne vitesse réactionnelle même à des concentrations de l'ordre du nM. Enfin, la dernière partie de la thèse reporte la synthèse de deux nouvelles familles d'iminosydnones capables de libérer des isocyanates stables avec des cinétiques inégalées, pouvant atteindre des constantes > 1000 L mol⁻¹ s⁻¹.

Based on recent discoveries in our laboratories in chemical biology, my first thesis project aimed at developing an approach allowing the in vitro and in vivo characterization of various tumor markers by combining bioorthogonal chemistry and mass spectrometry analysis of biological fluids. This technology involves the injection of a cocktail of antibodies labeled with mass markers, linked by a spacer cleavable by a bioorthogonal reaction. Several days later, a cyclooctyne derivative is injected to induce a cleavage reaction with the cocktail of antibodies fixed in the tumor area. This reaction leads to the release of mass markers in biological fluids (blood, plasma, urine). The quantification of the abundance of each marker would then identify the distribution of each tumor receptor within the lesion and thus to determine which antibody can be used to treat the patient. The second project aims to develop a pre-targeting approach to localize a solid tumor in mice by PET imaging. The originality of this project lies in the use of PNAs to accelerate the cycloaddition reaction between a chlorosydnone and a cyclooctyne. In this approach, PNAs play an important role by allowing fast kinetics even at concentrations in the nM range. Finally, the last project reports the synthesis of two new families of iminosydnones capable of releasing stable isocyanates very rapidly with unequalled kinetics, reaching constants > 1000 L mol⁻¹ s⁻¹).