Élaboration de mimes de métallo-β-lactamases en vue d'applications théranostiques

Elaboration of metallo-β-lactamase mimics for theranostic applications

• Auteur / Autrice : Morane Beaumet
• Direction : Jean-Pierre Mahy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 23/09/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Ally Aukauloo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Clotilde Policar, Yasmina Mekmouche, Vincent Lebrun
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Clotilde Policar, Yasmina Mekmouche

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie bioorganique

β-lactamases

Théranostique

Métalloenzymes artificielles

Mots clés libres

Métalloenzyme artificielle

Métallo-β-Lactamase

Quercétinase

Théranostic

Artificial metalloenzyme

Metallo-β-Lactamase

Quercetinase

Theranostic

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) cause la mort des neurones dopaminergiques, entraînant une diminution de la concentration de dopamine. Les traitements ne sont pas curatifs et présentent des fluctuations d'efficacité. De plus, il n'y a pas d'outils de diagnostic pour suivre la progression de la MP. Dans le cadre de la recherche de nouveaux traitements et d'outils de diagnostiques pour la MP, nous visons à coupler un médicament (inhibiteurs de MonoAmine Oxydase (MAO)) avec un traitement en développement, connu pour ses capacités neuroprotectrices, i.e. un antagoniste du récepteur A2A. En effet, le récepteur A2A de l'adénosine est un modulateur allostérique du récepteur dopaminergique D2. Ces antagonistes ont été montré pour activer et stimuler le récepteur dopaminergique D2. Nous prévoyons de lier de manière covalente un antagoniste A2A à un catalyseur, i.e. un complexe de zinc dinucléaire capable de mimer les métallo-β-lactamases. Ce complexe serait ainsi capable d'hydrolyser le cycle β-lactame. Une telle molécule hybride serait capable d'agir comme antagoniste A2A et stimuler les récepteurs dopaminergiques D2. Cela permettrait ainsi de débuter le traitement de la MP et de cibler la région affectée du cerveau. Simultanément, les molécules hybrides composées d'un cycle β-lactame seraient capables de libérer un inhibiteur de MAO ou une sonde d'imagerie. Les résultats ont montré que les complexes modèles actuels de métallo-β-lactamases sont inefficaces. Bio-inspiré par les sites actifs des métallo-β-lactamases, notre objectif est de concevoir des complexes modèles plus performants de ces enzymes et de dépister rapidement leur activité via un dosage colorimétrique

The death of the dopaminergic neurons is caused by Parkinson's Disease (PD), leading to a decrease in dopamine concentration. Treatments not curative and show fluctuations in effectiveness. Moreover, there are no diagnostic tools for following PD's progression. In the scope of finding new treatments and diagnostic tools for PD, we aim at coupling a current treatment (MonoAmine Oxidase inhibitor) with a treatment in development, known for its neuroprotective abilities i.e. an A2A antagonist. The A2A adenosine receptor is an allosteric modulator of dopamine D2 receptor and A2A antagonists have been shown to activate and stimulate the dopaminergic D2 receptor. We plan to covalently bind an A2A antagonist to a catalyst i.e. a dinuclear zinc complex capable of mimicking β-lactamases and that would thus be able to hydrolyze the β-lactame cycle. Such a hybrid molecule would be able to act as an A2A antagonist and stimulate the dopaminergic D2 receptors. This would allow to start the treatment of PD and to target the affected region of the brain. Simultaneously, the hybrid molecules containing a β-lactame cycle would be able to release a MAO inhibitor or an imaging probe. Initial results have shown that the current model complexes of metallo-β-lactamases are inefficient. Bio-inspired by the active sites of metallo-β-lactamases, we designed more efficient model complexes of these enzymes and developed a rapid screen test via a colorimetric assay.