Approches bioinformatiques pour la détection de l'évolution convergente dans les génomes viraux, application à la résistance aux traitements.

Bioinformatic approaches for detecting convergent evolution in viral genomes, application to drug resistance mutations.

• Auteur / Autrice : Marie Morel
• Direction : Didier Mazel, Etienne Simon-Loriere
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique, omiques, bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Soutenance le 11/10/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité Bioinformatique évolutive
• Partenaire(s) de recherche : Structure de recherche : Institut Pasteur. Département de Biologie computationnelle (2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre-Emmanuel Ceccaldi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Didier Mazel, Etienne Simon-Loriere, Pierre-Emmanuel Ceccaldi, Marie Sémon, Maria Anisimova, Céline Scornavacca, Bastien Boussau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie Sémon, Maria Anisimova

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antirétroviraux

Virus de l'hépatite C

VIH (virus)

Adaptation

Virus à ARN

Phylogénie

Évolution moléculaire

Convergence évolutive

Mots clés libres

Évolution moléculaire

Phylogénétique

Sélection

Adaptation

Convergence

Vih

Vhc

Résistance aux traitements

Variants mineurs

Molecular evolution

Phylogenetics

Selection

Adaptation

Convergence

Hiv

Hcv

Resistance to drugs

Low frequency variants

Résumé

Les génomes des virus à ARN présentent des taux d'évolution parmi les plus élevés, ce qui leur permet de s'adapter rapidement en cas de changement d'environnement. Au sein de leurs hôtes, ces virus existent généralement sous la forme d'une population de mutants dont les génomes sont distincts, bien qu'apparentées. Cette caractéristique présente un avantage évolutif important car parmi la multitude de variants, certains seront adaptés à un nouvel environnement. Par exemple, les virus à ARN sont connus pour être capables de changer d'hôte, d'échapper à la reconnaissance du système immunitaire ou de résister aux traitements antiviraux. Ainsi, les virus à ARN sont surreprésentés parmi les agents pathogènes émergents et ré-émergents (anciennement connus mais dont l'incidence augmente de manière inattendue), et leur évolution rapide contribue probablement à leur risque d'émergence élevé, ce qui constitue un défi majeur pour leur contrôle. La résistance aux traitements antiviraux peut s'avérer un véritable problème dans le contrôle de certains virus pour lesquels il n'existe pas de vaccin. D'une part, certains traitements peuvent devenir inefficaces ce qui se caractérise par la réplication du virus dans l'organisme hôte pouvant entrainer le décès de l'hôte. D'autre part, des patients traités peuvent avoir une charge virale suffisante pour transmettre des virus déjà résistants réduisant ainsi l'éventail des thérapies envisageables en première intention. Durant cette thèse j'ai exploré la question de l'adaptation des virus aux traitements antiviraux sous deux angles différents : 1) l'identification de convergence moléculaire (émergence répétée et indépendante d'une même mutation) dans de grands jeux de données de séquences (plusieurs milliers de séquences), et 2) l'étude des variations génomiques au sein de populations virales soumises à un traitement antiviral. Pour cela, j'ai développé une méthode de détection de convergence évolutive dans les séquences protéiques en suivant l'hypothèse que la présence de mutations de convergence était un indicateur des pressions de sélection sur les séquences virales. J'ai également étudié l'évolution de la diversité virale intra-hôte lorsque les virus sont soumis à un traitement antiviral. Les organismes étudiés pour ce projet sont le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l'hépatite C (VHC), tous deux responsables d'affections longue durée, traitées par traitements antiviraux et responsables de millions d'infections à travers le monde.

The genomes of RNA viruses have some of the highest rates of evolution, allowing them to adapt rapidly to changing environments. Within their hosts, these viruses generally exist as a population of mutants with distinct, but related, genomes. This is an important evolutionary advantage because among the multitude of variants, some will be adapted to a new environment. For example, RNA viruses are known to be able to switch hosts, evade recognition by the immune system or resist antiviral treatments. Thus, RNA viruses are over-represented among emerging and re-emerging pathogens (previously known but unexpectedly increasing in incidence), and their rapid evolution probably contributes to their high risk of emergence, posing a major challenge for their control. Resistance to antiviral treatments can be a real problem in the control of some viruses for which there is no vaccine. On the one hand, some treatments can become ineffective, which is characterised by the replication of the virus in the host organism and can lead to the death of the host. On the other hand, treated patients may have a sufficient viral load to transmit already resistant viruses, thus reducing the range of possible first-line therapies. During this thesis, I explored the question of viral adaptation to antiviral treatments from two different angles: 1) the identification of molecular convergence (repeated and independent emergence of the same mutation) in large sequence datasets (several thousand sequences), and 2) the study of genomic variations within viral populations subjected to antiviral treatment. For this purpose, I developed a method for detecting evolutionary convergence in protein sequences under the assumption that the presence of convergence mutations was an indicator of selection pressures on viral sequences. I also studied the evolution of intra-host viral diversity when viruses are subjected to antiviral treatment. The organisms studied for this project are the human immunodeficiency virus (HIV) and the hepatitis C virus (HCV), both of which are responsible for long-term illnesses, treated with antiviral therapy and responsible for millions of infections worldwide.