Développement de méthodes de priorisation de gènes pour les maladies génétiques rares grâce à un test paramétrique de statistique génétique et à l'annotation clinique

Development of gene-prioritising methods using statistical genetics and clinical annotation for rare genetic disorders

• Auteur / Autrice : Antoine Favier
• Direction : Antonio Rausell
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique, omiques, bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Jury : Président / Présidente : David-Alexandre Trégouët
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antonio Rausell, David-Alexandre Trégouët, Emmanuelle Génin, Juan Antonio Garcia-Ranea, Aurélie Cobat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Génin, Juan Antonio Garcia-Ranea

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biostatistiques

Médecine génomique

Bioinformatique

Mots clés libres

Bioinformatique

Génomique

Test paramétrique

Biostatistiques

Bioinformatics

Genomics

Parametric test

Biostatistics

Résumé

À ce jour, près de 70% des patients atteints de maladies mendéliennes demeurent sans diagnostic après séquençage de leur ADN. Il est nécessaire d'étudier les causes génétiques de ces maladies à l'aide des nouveaux outils génomiques et bio-informatiques pour mettre en place de potentielles stratégies thérapeutiques. Les nouvelles méthodes de séquençage d'exome et de génome ont grandement amélioré la précision des études cliniques sur les maladies rares. La médecine de précision et la génomique ont permis une meilleure compréhension du génome humain et en particulier des variants génétiques associés un grand nombre de maladies rares et communes. Cependant, le diagnostic et l'élaboration de stratégie thérapeutiques demeurent extrêmement compliqués du fait de l'hétérogénéité clinique et génétique, des défis statistiques associés et de la complexité de l'architecture génétique des maladies. L'ensemble des mécanismes génétiques et des artéfacts techniques peuvent brouiller le signal statistique, rendant le diagnostic et la recherche de médicament très compliqués. Les méthodes de priorisation de gène sont une solution pour simplifier ce problème. Une première stratégie consiste à agréger plusieurs variants d'intérêt dans une cohorte de patients et d'évaluer l'importance de leur accumulation grâce à une variable unique de type "burden" au sein d'une région spécifique par rapport à une cohorte contrôle plutôt que de tester chaque variant individuellement. Néanmoins, les individus contrôle sont rarement séquencés conjointement aux patients et cela peut conduire à des biais d'analyse. Pour contrer cet effet, j'ai développé une stratégie de test statistique de type "burden" sans contrôle en utilisant les données publiques de Genome Aggregation Database (gnomAD) comme paramètre. L'hypothèse de ma stratégie a été testée sur les données du projet 1000 Génomes et appliquées dans le cadre clinique d'une cohorte de patients souffrant de ciliopathies. La seconde stratégie est d'utiliser les données cliniques renseignées par les médecins dans les dossiers médicaux pour prioriser les gènes et gagner en puissance statistique lors de l'association au génotype. Des analyses guidées par le phénotype grâce à la nomenclature HPO pour définir de nouveaux diagnostics dans les maladies du développement ont déjà été menées et ont montré leur efficacité. J'ai travaillé sur la fiabilité des termes HPO pour construire des groupes de patients cliniquement similaires grâce à la similarité sémantique afin de prioriser les variants génétiques grâce aux exomes du projet Deciphering Developmental Disorders (DDD). J'ai montré que les termes HPO utilisés pour grouper des patients souffrant de des maladies hétérogènes telles que les maladies du développement sont aujourd'hui trop peu fiables à elles seules pour prioriser les variants exoniques et qu'une stratégie de type "burden" peut fonctionner dans un cadre clinique et identifier des variants causaux sans a priori dans une cohorte hétérogène. Mon travail sur la priorisation de variants guidée par la similarité clinique pourra servir à la communauté scientifique pour améliorer les méthodes existantes et la précision de l'ontologie. Le test de type "burden" sans contrôle appariés sera déployé comme software open-source et utilisable par la communauté scientifique.

To this day, near 70% of patients suffering from Mendelian diseases remain without any diagnosis after their DNA sequencing. There is a need to study those disorders regarding their potential genetic causes with the newest genomic and bioinformatics tools to find potential therapeutic strategies. Whole exome sequencing (WES) and whole genome sequencing (WGS) have improved the precision of rare disease analyses for clinical research. Precision medicine and genomics opened the door for a better understanding of the human genome and disease-associated variants to identify new diagnostic and therapeutic strategies for a growing number of rare and common diseases. However, it is an overly complex task because of both clinical and genetic heterogeneity, the complexity of the genetic architecture of such diseases and the statistical challenges they bring. Collectively, the various genetic mechanisms and technical artifacts can blur the signal, making the diagnosis and drug discovery overly complex. Gene-prioritizing methods can alleviate this task. One strategy consists in aggregating variants to test for the accumulation of multiple rare variants in a specific region across patients versus controls rather than testing each variant individually in a single burden variable. However, controls are rarely sequenced at the same time as cases which can lead to batch effects. To overcome this limitation, I developed a case-only burden strategy that relies on a parametric test using publicly available sequence data from the Genome Aggregation Database (gnomAD). I have tested the hypothesis of the framework on the well-studied 1000 Genomes Project and applied it on a heterogeneous cohort of patients suffering from multiple cilia-related disorders. Another strategy is to use clinical data to gain statistical power in genotype associations. Phenotype-driven analyses to assess new diagnoses in developmental disorders have already been led and have been proven successful. I have worked on the reliability of HPO terms to gather clinically similar patients in order to prioritise variants they might share that could be associated to their disorders using exome data from the Deciphering Development Disorder cohort (DDD). I have shown that the HPO used to generate groups of similar patients suffering from heterogeneous diseases such as developmental disorders are not reliable to prioritize exome variants and that a case-only burden statistical test can be used in a clinical setting to identify causal variants in a heterogeneous cohort without a priori. My work on phenotypically-guided variant prioritisation will help the scientific community improving existing methods for semantic similarity and accuracy of HPO terms. The case-only burden test will be released as an open-source software usable by the scientific community.