Détection in vivo des protéines amyloïde fibrillaire et tau en tomographie par émission de positons dans la maladie d’Alzheimer et les pathologies apparentées

In vivo detection of fibrillar amyloid and tau proteins by positron emission tomography in Alzheimer's disease and related disorders

• Auteur / Autrice : Julien Lagarde
• Direction : Marie Sarazin, Michel Bottlaender
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 01/04/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris-Saclay (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Florence Pasquier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Pasquier, Vincent Deramecourt, Olivier Martinaud, Aurélie Kas, Jean-Christophe Corvol, Gaël Chételat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vincent Deramecourt, Olivier Martinaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique

Tomographie par émission de positons

Tauopathies

Dégénérescence lobaire frontotemporale

imagerie diagnostique

Maladie d'Alzheimer

Mots clés libres

Maladie d’Alzheimer

Dégénérescence fronto-temporale

Tauopathie

Tomographie par émission de positons

IRM

Diagnostic biologique

Marqueurs pronostiques

Alzheimer’s disease

Frontotemporal degeneration

Tauopathy

Positron emission tomography

MRI

Biological diagnosis

Prognostic markers

Résumé

Les maladies neurodégénératives cognitives, au premier rang desquelles se trouve la maladie d’Alzheimer (MA) ont en commun l’accumulation de protéines anormales dans le cerveau, dont les mécanismes restent encore largement méconnus. Les marqueurs physiopathologiques permettent d’identifier les protéinopathies en cause. Le dosage des biomarqueurs protéiques dans le liquide cérébro-spinal (LCS) est utilisé en pratique clinique. Réservée à la recherche, l’utilisation de radiotraceurs spécifiques en tomographie par émission de positons (TEP), tels que le [11C]-PiB et le [18F]-flortaucipir, permet de quantifier et localiser les dépôts de peptide amyloïde fibrillaire et la tauopathie. Ce travail de thèse a pour objectif principal d’étudier l’intérêt diagnostique et pronostique des imageries couplées amyloïde et tau en TEP dans la MA et les maladies apparentées. La première partie a porté sur l’apport diagnostique des imageries amyloïde et tau chez des patients présentant un syndrome amnésique de type hippocampique isolé évocateur d’une MA débutante. Une proportion importante de patients avait des imageries amyloïde et tau négatives, ne répondant donc pas à la définition physiopathologique de la MA. Ils étaient classés comme suspected non-AD pathophysiology (SNAP). Quelques patients ayant une imagerie amyloïde négative présentaient une fixation du traceur tau limitée aux lobes temporaux internes, évocatrice de possible primary age-related tauopathy (PART). Le profil neuropsychologique et le volume hippocampique étaient similaires entre les groupes SNAP et MA à l’inclusion. Le suivi longitudinal à 2 ans a révélé une évolution clinique plus défavorable dans le groupe MA et une évolution de l’atrophie corticale à prédominance temporo-pariétale dans la MA et à prédominance frontale chez les SNAP. Ces résultats soulignent donc l’hétérogénéité moléculaire du syndrome amnésique hippocampique, qui semble avoir des conséquences sur le pronostic chez ces patients. Nous avons ensuite étudié l’utilité diagnostique de l’imagerie TEP tau pour la détection de tauopathies non MA chez des patients présentant une dégénérescence frontotemporale comportementale (DFTc), une aphasie primaire progressive de type agrammatique (APPag) ou un syndrome corticobasal (SCB), avec une imagerie amyloïde négative. Pour compenser la plus faible affinité du flortaucipir pour les tauopathies non MA, nous avons utilisé une fenêtre tardive d’acquisition, permettant dans la MA de renforcer la fixation spécifique dans les régions riches en lésions tau. Dans la DFTc, l’APPag et le SCB, nous avons ainsi pu détecter une fixation du traceur tau dans des régions concordantes avec les phénotypes cliniques considérés. Cette fenêtre tardive semble aussi atténuer la fixation non spécifique du flortaucipir dans les noyaux gris centraux chez tous les sujets, améliorant donc potentiellement l’interprétation des fixations pathologiques dans ces régions. Dans la troisième partie de cette thèse, nous avons étudié l’utilité de l’imagerie amyloïde et tau en TEP comme outils de pronostic et de compréhension physiopathologique de la MA. Nous avons mis en évidence un lien fort entre la fixation initiale du flortaucipir et l’évolution cognitive sur 2 ans évaluée dans différents domaines cognitifs, ce qui n’était le cas ni avec l’imagerie amyloïde ou les biomarqueurs du LCS, ni avec l’IRM. Pour chaque domaine cognitif, ces associations entre TEP tau et évolution des troubles prédominaient dans les régions cérébrales qui leur sont classiquement associées. Ce résultat permet d’approfondir la compréhension de la relation entre tauopathie et neurodégénérescence dans la physiopathologie de la MA. Ce travail de thèse contribue à mieux préciser l’utilité de l’imagerie amyloïde et tau en TEP dans les pathologies neurodégénératives cognitives en tant qu’outils de diagnostic précoce et de pronostic, afin de développer de nouvelles pistes thérapeutiques et d’améliorer la conception des essais cliniques.

Cognitive neurodegenerative diseases, first and foremost Alzheimer's disease (AD), have in common the accumulation of abnormal proteins in the brain, the mechanisms of which are still largely unknown. Pathophysiological markers allow the identification of theproteinopathies involved. The determination of protein biomarkers in the cerebrospinal fluid (CSF) is used in clinical practice. The use of specific radiotracers in positron emission tomography (PET), such as [11C]-PiB and [18F]-flortaucipir, is reserved for research andallows the quantification and localization of fibrillar amyloid deposits and tauopathy. The main objective of this work is to study the diagnostic and prognostic interest of coupled amyloid and tau PET imaging in AD and related diseases. The first part focused on the diagnostic contribution of amyloid and tau imaging in patients with an isolated amnestic syndrome of the hippocampal type suggestive of early AD. A significant proportion of patients had negative amyloid and tau PET, thus not meeting the pathophysiological definition of AD. They were classified as suspected non-AD pathophysiology (SNAP). A few patients with negative amyloid imaging had tau tracerfixation limited to the medial temporal lobes, suggestive of possible primary age-related tauopathy (PART). Neuropsychological profile and hippocampal volume were similar between SNAP and AD groups at inclusion. Longitudinal follow-up at 2 years revealed aworse clinical course in the AD group with a predominantly temporoparietal cortical atrophy progression in AD and a predominantly frontal atrophy progression in SNAP. These results thus highlight the molecular heterogeneity of the amnestic syndrome of the hippocampal type, which seems to have prognostic consequences in these patients. We next investigated the diagnostic utility of tau PET imaging for the detection of non-AD tauopathies in patients with behavioral variant frontotemporal degeneration (bvFTD),agrammatic primary progressive aphasia (AgPPA), or corticobasal syndrome (CBS) with negative amyloid imaging. To compensate for the lower affinity of flortaucipir for non-AD tauopathies, we used a late acquisition window, allowing in AD to enhance specific binding intau lesion-rich regions. In bvFTD, AgPPA and SCB, we were able to detect tau tracer binding in regions consistent with the clinical phenotypes considered. This late time window also seems to attenuate the non-specific binding of flortaucipir in the basal ganglia in all subjects, thus potentially improving the interpretation of pathological binding in these regions. In the third part of this work, we investigated the utility of amyloid and tau PET imaging as tools for prognosis and pathophysiological understanding of AD. We found a strong association between initial flortaucipir uptake and 2-year cognitive outcome assessed in different cognitive domains, which was not the case with either amyloid imaging or CSF biomarkers, nor with MRI. For each cognitive domain, these associations between tau PET and the cognitive progression were predominant in the brain regions classically associated with them. This result provides a deeper understanding of the relationship between tauopathy and neurodegeneration in the pathophysiology of AD. This work contributes to better clarify the usefulness of amyloid and tau PET imaging in cognitive neurodegenerative pathologies as early diagnostic and prognostic tools, in order to develop new therapeutic strategies and improve the design of clinical trials.