Effets de l'inflammation induite par un régime pro-athérogène sur la croissance tumorale

Effects of inflammation induced by a pro-atherogenic diet on tumor growth

• Auteur / Autrice : Thi Tran
• Direction : Eric Tartour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 25/11/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Paris ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Weiss
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Weiss, Catherine Paul, Yves Delneste, Emmanuel Gautier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Paul, Yves Delneste

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles du métabolisme des lipides

Cellules cancéreuses -- Croissance

Régime athérogène

Cellules myéloïdes

Mots clés libres

Cardio-oncologie

Cancer

Inflammation

Cellules myéloïdes

Dyslipidémie

Cardio-oncology

Cancer

Inflammation

Myeloid cells

Dyslipidemia

Résumé

Le cancer et les maladies cardiovasculaires (CV) sont les 2 principales causes de mortalité dans le monde. Ces pathologies partagent de nombreux facteurs de risque dont ceux appartenant au syndrome métabolique (SMet) comme l'obésité, le diabète, l'hypertension, une dyslipidémie et une inflammation chronique. Plusieurs études ont établi le lien entre l'augmentation du risque de cancer et sa progression chez les patients présentant un SMet avec ou sans maladies CV. Jusqu'à présent la majorité des études précliniques sur le lien entre SMet et cancer ont été réalisées dans le contexte de l'obésité induit par un régime obésogène chez des souris transgéniques ou sauvages. La dyslipidémie (hypercholesterolémie et hypertriglycémie) est une composante majeure, car fréquemment présente avec les autres composantes du SMet. L'impact d'un environnement dyslipidémique induite par un régime athérogène (34% lipides et 1.25% cholestérol, High Fat High Cholesterol diet : HFHCD), sur la croissance tumorale et le microenvironnement tumoral chez des souris sauvages non obèses n'a pas encore été étudié. Dans ce travail, nous avons montré que le régime HFHCD induit une augmentation des monocytes inflammatoires Ly6Chigh circulants et une inflammation chronique à bas bruit chez des souris C57BL/6 sauvages non obèses. La croissance d'un mélanome B16F10 implanté en sous-cutanée, est accélérée par rapport à des souris nourries avec un régime normal (chow diet :CD). Les tumeurs des souris sous régime HFHCD sont plus infiltrées en cellules myéloïdes (cellules myéloïdes suppressives (MDSC) et macrophages associés aux tumeurs (TAM)), sous le contrôle de l'IL-1b. Sous HFHCD, le microenvironnement tumoral est plus immunosuppresseur, produit plus de molécules inflammatoires et proangiogéniques comme l'IL-1b, le TNF-a et le VEGF. Inhiber l'accumulation de cellules myéloïdes ou la production de VEGF-A par les cellules myéloïdes diminue l'accélération de la croissance tumorale induite par l'HFHCD. Le changement de régime de HFHCD à un régime normal CD au moment de l'implantation de la tumeur protège de cette accélération de la croissance tumorale. Ce travail montre qu'une inflammation chronique à bas bruit induit par un régime proathérogène, suffit pour favoriser la croissance tumorale, en agissant aussi bien sur le système immunitaire que sur le microenvironnement tumoral. Ces résultats soulignent le lien physiopathologique entre les régimes liés aux pathologies cardiovasculaires et le risque de développement de cancer.

Cancer and cardiovascular disease (CVD) are the 2 leading causes of death in the world. These diseases share many risk factors including those belonging to the metabolic syndrome (MetS) such as obesity, diabetes, hypertension, dyslipidemia, and chronic inflammation. Several studies have established the link between increased cancer risk and progression in patients with MetS with or without CV disease. To date, the majority of preclinical studies on the link between MetS and cancer have been performed in the context of obesity induced by an obesogenic diet in transgenic or wildtype mice. Dyslipidemia (hypercholesterolemia and hypertriglycemia) is a major component, as it is frequently present with the other components of MetS. The impact of a dyslipidemic environment induced by an atherogenic diet (34% lipids and 1.25% cholesterol, HFHCD), on tumor growth and tumor microenvironment in non-obese wild type mice has not been studied yet. In this work, we have shown that the HFHCD diet induces an increase in circulating inflammatory monocytes Ly6Chigh and a low-grade inflammation in non-obese wild-type C57BL/6 mice. The growth of a B16F10 melanoma grafted subcutaneously, was accelerated compared to mice fed with normal diet (chow diet: CD). Tumors from HFHCD mice are more infiltrated with myeloid cells (myeloid suppressor cells (MDSC) and tumor-associated macrophages (TAM)), under the control of IL-1b. Under HFHCD, the tumor microenvironment is more immunosuppressive, produces more inflammatory and proangiogenic molecules such as IL-1b, TNF-a and VEGF. Inhibiting myeloid cell accumulation or VEGF-A production by myeloid cells decreases HFHCD-induced tumor growth acceleration. Switching HFHCD to a normal diet (CD) at the time of tumor implantation protects against this tumor growth acceleration. This work shows that chronic low-grade inflammation induced by a pro-atherogenic diet is sufficient to promote tumor growth, acting on both immune cells and tumor microenvironment. These results highlight the pathophysiological link between diets favoring cardiovascular pathologies and the risk of cancer development.