Influence des interactions neuro-immunes sur la croissance tumorale et l'immunité anti-tumorale associée

Influence of neuro-immune interactions on tumor growth and associated anti-tumor immunity

• Auteur / Autrice : Clara Daher
• Direction : Vincent Feuillet, Nadège Bercovici
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 09/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin (Paris ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Labarrière
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Labarrière, Fanny Mann, Eric Tartour, Alain Trautmann, Ana Reynders, Nicolas Gaudenzio
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Labarrière, Fanny Mann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Micro-environnement tumoral

Neurones sensitifs

Neuroimmunologie

Mots clés libres

Neuro-immunologie

Signalisation ß-Adrénergique

Neurones sensoriels

Microenvironnement tumoral

Innervation tumorale

Réponse immunitaire anti-tumorale

Immunothérapie des cancers

Neuro-immunology

SS-adrenergic signaling

Sensory neurons

Tumor microenvironment

Tumor innervation

Anti-tumor immune response

Cancer immunotherapy

Résumé

Souvent négligées, bien que détectables au sein du microenvironnement tumoral, les fibres nerveuses pourraient y être un acteur majeur capable d'influencer l'établissement d'une réponse immunitaire anti-tumorale efficace, qu'elle soit naturelle ou thérapeutiquement induite. Traditionnellement considérés comme deux entités indépendantes, le système nerveux et le système immunitaire agissent en réalité de concert afin de détecter les menaces, assurer la défense de l'hôte et maintenir ou rétablir l'homéostasie. Leurs interactions fonctionnelles sont donc essentielles à l'intégrité de l'organisme mais peuvent également être impliquées dans de nombreuses pathologies. Dans ce contexte, j'ai émis l'hypothèse selon laquelle les signaux délivrés par le système nerveux périphérique, via la production de neurotransmetteurs et neuropeptides, pourraient moduler la croissance tumorale et l'immunité anti-tumorale associée. En complément d'une littérature non exhaustive, mes premiers travaux de thèse ont ainsi permis d'identifier les mécanismes par lesquels les signaux adrénergiques, produits de manière accrue lors d'un stress psychologique par les fibres nerveuses sympathiques innervant les tissus et dans la circulation sanguine, empêchent la mise en place d'une réponse anti-tumorale T CD8+ efficace. En particulier, nous montrons qu'un antagoniste des récepteurs ß-adrénergiques (ß-bloquant), le propranolol, améliore la régression tumorale induite par une vaccination anti-cancéreuse en augmentant la fréquence de lymphocytes T (LT) CD8+ infiltrant la tumeur (TILs). Ce bénéfice résulte d'une potentialisation par le propranolol de l'activation initiale des LT CD8+ naïfs dans le ganglion drainant la tumeur. En effet, nous démontrons que la signalisation ß-adrénergique inhibe les fonctions des LT CD8+ naïfs, alors que celles des CD8+ TILs demeurent inchangées. Cette différence de sensibilité s'explique par un état d'activation distinct, ayant pour conséquence une diminution de l'expression du récepteur ß2-adrénergique dans les TILs CD8+. Ces résultats fournissent un réel rationnel quant à l'utilisation des ß-bloquants chez les patients, afin d'améliorer certaines immunothérapies actuelles, telles que la vaccination anti-tumorale. Les neurones sensoriels exprimant le canal sodique Nav1.8+ pourraient également participer à la régulation et à l'efficacité de l'immunité anti-tumorale. Responsables de sensations douloureuses après sensibilisation de leurs terminaisons périphériques par divers médiateurs immuns, ces neurones peuvent en retour moduler les réponses antimicrobiennes et inflammatoires par la sécrétion locale de neuropeptides. En m'appuyant sur l'utilisation de souris transgéniques dépourvues de neurones sensoriels Nav1.8+, j'ai ainsi pu démontrer durant la deuxième partie de ma thèse, que dans un modèle de myélome multiple (MM), l'absence de ces neurones induit une augmentation de la charge tumorale en plasmocytes malins au sein de la moelle osseuse. Cette exacerbation du MM est notamment associée à une accélération de la diminution de l'infiltrat immunitaire lymphoïde, en particulier des LT CD8+ et des cellules NK, induite par le MM. Étonnamment, alors que la littérature souligne principalement le rôle de la sous-population peptidergique Nav1.8+ exprimant le récepteur TRPV1 dans les interactions neuro-immunes, nous n'avons pas observé d'effet de la déplétion des neurones TRPV1+ sur l'évolution du MM. Finalement, j'ai également obtenu des résultats préliminaires similaires dans des modèles de tumeurs mammaires, soulignant l'existence d'un rôle anti-tumoral des neurones sensoriels Nav1.8+, en particulier ceux n'exprimant pas le récepteur TRPV1. En conclusion, l'ensemble de mon projet de thèse a permis de caractériser plus précisément les mécanismes impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire anti-tumorale par les signaux issus du système nerveux périphérique, mais aussi de proposer de nouvelles combinaisons thérapeutiques.

Nerve fibers are often neglected, while they are detectable in the tumor microenvironment and could be a major player in the establishment of an effective anti-tumor immune response, whether natural or therapeutically induced. Traditionally considered as two autonomous entities, the nervous system and the immune system actually act in concert to detect threats, provide host defense, and maintain or restore homeostasis. Their functional interactions are therefore essential to the integrity of the body but can also be involved in many pathologies. In this context, I hypothesized that signals delivered by the peripheral nervous system, through the production of neurotransmitters and neuropeptides, could modulate the tumor growth and the associated anti-tumor immunity. In addition to a non-exhaustive literature, my first thesis work allowed to identify the mechanisms by which adrenergic signals, produced in an increased manner during psychological stress by the sympathetic nerve fibers innervating the tissues and in the blood circulation, prevent the establishment of an effective anti-tumor CD8+ T-cell response. In particular, we show that propranolol, a ß-adrenergic receptor antagonist (ß-blocker), improves the tumor regression induced by an anti-tumor vaccine by enhancing the frequency of CD8+ T lymphocytes infiltrating the tumor (TILs). This beneficial effect results from a potentiation by propranolol of the initial activation of naive CD8+ T cells in the tumor draining lymph node. Indeed, we demonstrate that ß-adrenergic signaling inhibits the functions of naive CD8+ T cells, whereas those of CD8+ TILs remain unchanged. This differential sensitivity is explained by a distinct activation state, resulting in a downregulation of the ß2-adrenergic receptor expression in CD8+ TILs. These data provide a real rationale for the use of ß-blockers in patients, in order to improve certain current immunotherapies, such as anti-tumor vaccines. Sensory neurons expressing the sodium channel Nav1.8 may also participate in the regulation and efficacy of anti-tumor immunity. Responsible for painful sensations after sensitization of their peripheral endings by various immune mediators, these neurons can in turn modulate antimicrobial and inflammatory responses through the local release of neuropeptides. Using transgenic mice lacking Nav1.8+ sensory neurons, I demonstrated during the second part of my thesis, that in a model of multiple myeloma (MM), the absence of these neurons induces an increased tumor load of malignant plasma cells in the bone marrow. This exacerbation of the MM is notably associated with an acceleration of the MM-induced decrease of the lymphoid immune infiltrate, in particular the CD8+ T cells and the NK cells. Surprisingly, while the literature mainly emphasizes the role of the Nav1.8+ peptidergic subpopulation expressing the TRPV1 receptor in neuroimmune interactions, we did not observe any effect of the depletion of TRPV1+ neurons on the evolution of MM. Finally, I also obtained similar preliminary results in breast tumor models, highlighting the existence of an anti-tumor role of Nav1.8+ sensory neurons, in particular those not expressing the receptor TRPV1. In conclusion, this thesis project allowed me to characterize more precisely the mechanisms involved in the regulation of the anti-tumor immune response by signals from the peripheral nervous system, but also to propose new therapeutic combinations.