Génétique d'une cardiopathie congénitale extrême par défaut de latéralité : la transposition congénitalement corrigée des gros vaisseaux

Genetics of extreme congenital heart disease by laterality defect : congenitally corrected transposition of the great arteries

• Auteur / Autrice : Yasmine Benadjaoud
• Direction : Stanislas Lyonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Jury : Président / Présidente : David-Alexandre Trégouët
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David-Alexandre Trégouët, Patrick Edery, Alban-Elouen Baruteau, Damien Bonnet, Aurélie Cobat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patrick Edery, Alban-Elouen Baruteau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transposition congénitalement corrigée des gros vaisseaux

Bioinformatique

Génome humain

Cardiopathies congénitales

Mots clés libres

Maladie rare

Cardiopathie congénitale

CCTGA

Défaut de latéralité

Génétique

Bioinformatique

Analyse de génome

Analyse d'exome

Rare disease

Congenital heart disease

CCTGA

Laterality defect

Genetics

Bioinformatics

Whole genome sequencing

Whole exome sequencing

Résumé

Les maladies rares sont définies en Europe par une prévalence inférieure à 1/2 000 cas et représentent plus de 7000 entités différentes dont 80% sont d'origine génétique. Je me suis intéressée à une cardiopathie congénitale complexe et rare, due à un défaut de la latéralité gauche droite, la transposition congénitalement corrigée des gros vaisseaux (CCTGA). Le but de cette étude est de comprendre les mécanismes génétiques qui contrôlent l'alignement des cavités cardiaques, et conduisent ainsi à la CCTGA. J'ai analysé une cohorte de 43 patients (41 cas sporadiques et 2 cas familiaux) avec une CCTGA non syndromique par analyse de séquençage de nouvelle génération (séquençage du génome entier et de l'exome entier). Les variants ont été sélectionnés selon leur fréquence rare, leur pathogénicité selon les différents outils de prédiction (Sift, PolyPhen, score CADD) , ainsi que le rôle connu du gène dans la morphogenèse cardiaque. Sous l'hypothèse d'un modèle mendélien avec des altérations génomiques de novo, 22 variants de novo ont pu être sélectionnés mais aucun gène majeur impliqué dans la maladie n'a pu être identifié. Sous l'hypothèse d'un modèle complexe polygénique d'hérédité à pénétrance incomplète, un ensemble total de 156 gènes correspondaient au critères de sélection définis. Les combinaisons hautement hétérogènes de variants rares de susceptibilité, principalement héritées respectivement de la mère et du père sains, convergent fonctionnellement pour donner le phénotype CCTGA. Pour prouver qu'une combinaison d'allèles donnée est associée au phénotype CCTGA, j'ai pu montré un enrichissement significatif de variants rares dans les cas, par comparaison à une cohorte de contrôle sains. Une réplication de ces résultats a également été obtenue sur une autre cohorte de cas simplex de CCTGA. Ces données contredisent donc un mode de transmission monogénique, favorisant une origine multifactorielle polygénique de la maladie dans la majorité des cas où les parents ont une prédisposition génétique à la maladie (allèles de susceptibilité) et transmettent ce risque génétique à leur progéniture. Cependant, du fait de ce modèle complexe, un conseil génétique reste toujours difficile à proposer.

Rare diseases are defined in Europe by a prevalence less than 1/2,000 cases and represent more than 7,000 different entities, 80% of which are of genetic origin. I was interested in a complex and rare congenital heart disease, due to a left-right laterality defect, the congenitally corrected transposition of the great arteries (CCTGA). The aim of this study is to understand the mechanisms and genes that control the alignment of cardiac chambers, and thus lead to the CCTGA. We analysed à cohort of 43 trios (41 sporadic cases and 2 familial cases) of non syndromic CCTGA by next generation sequencing analysis (whole-genome and whole-exome sequencing). Under the hypothesis of Mendelian model with de novo genomic alterations, no major gene involved in the disease could be identified. Under the hypothesis of a complex model of inheritance with incomplete penetrance, a total gene set of 156 genes matched each of our selection criteria. The highly heterogeneous combinations of susceptibility rare variants, mostly inherited from the healthy mother and father respectively, functionally converge to give rise to the CCTGA phenotype. To prove that a given allele combination is associated with the CCTGA phenotype, we showed a highly significant enrichment of rare variants in cases, any given deleterious variant combination within the CCTGA gene set being specific to the affected individual. A replication of these results was also obtained on another cohort of CCTGA simplex cases. These data therefore contradict a monogenic mode of inheritance, favoring a polygenic multifactorial origin of the disease in the majority of cases where parents harbour a genetic predisposition to the disease (susceptibility alleles) and transmit this genetic risk to their offspring. However, because of this complex model, genetic counseling is still difficult to offer.