Thèse soutenue

Etude des effets immunorégulateurs des ligands du récepteur à chimiokine CXCR4, avec application thérapeutique pour les maladies auto-immunes et inflammatoires

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Auteur / Autrice : Nassima Bekaddour Benatia
Direction : Jean-Philippe Herbeuval
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 14/12/2022
Etablissement(s) : Université Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (Paris ; 1998-....)
Jury : Président / Présidente : Amanda Andriola Silva Brun-Graeppi
Examinateurs / Examinatrices : Amanda Andriola Silva Brun-Graeppi, Marc Dalod, Pauline Soulas-Sprauel
Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Dalod, Pauline Soulas-Sprauel

Résumé

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Les interférons (IFN) sont des cytokines qui jouent un rôle central dans la réponse immunitaire aux agents infectieux, notamment dans la lutte contre les virus, et qui contribuent à prévenir le développement de tumeurs. Une production aberrante d'IFN de manière chronique ou aiguë est néfaste pour l'organisme car induit des lésions plus ou moins importantes. Le lupus, maladie qui touche près de cinq millions de personnes dans le monde fait partie de cette catégorie de pathologie. Il a récemment été identifié qu'un récépteur présente à la surface des cellules immunitaires, appelée CXCR4 est capable de réguler la production d'IFN en présence de virus. Cette régulation se fait par l'intermédiaire de composés aminés, naturels ou synthétiques, qui se fixent sur la poche mineure de CXCR4. L'IT1t ainsi que l'analogue de l'histamine : le clobenpropit (CB) sont capables de se fixer au niveau de cette poche, induisant par conséquence une activité anti-IFN. L'IT1t a été testé in vivo dans un modèle de lupus chez la souris : l'inflammation systémique et la progression de la maladie ont été considérablement réduites. La molécule s'est aussi avérée efficace sur des cellules de patients atteints de lupus, confirmant ainsi l'immense potentiel de cette nouvelle option thérapeutique dans le traitement de cette maladie. L'objectif de mon travail de thèse a été dans un premier temps de mieux caractériser les effets immunorégulateurs de l'IT1t et du CB. Nous avons ainsi pu identifier que ces composés exercent des effets anti-inflammatoires à large spectre en inhibant notamment la production de cytokines pro-inflammatoires tels que le TNFa, l'IL6 et IL1b par des monocytes activés. Ces cytokines inflammatoires sont incriminées dans un grand nombre de maladies inflammatoires tel que la polyarthrite rhumatoïde qui touche plus de 23 millions de personnes. Le CB a ainsi été testé en ex vivo sur des cellules immunitaires de patients atteints d'arthrites, ce qui a permis de réduire drastiquement la production de cytokines pro-inflammatoires. Nous avons démontré que l'effet anti-inflammatoire du CB sur la production cytokines inflammatoires est strictement dépendant de CXCR4. Enfin, l'IT1t a été testé in vivo dans un modèle de souris arthritique : l'inflammation systémique et la progression de la maladie ont été considérablement réduites. Mon deuxième objectif a été d'identifier de nouveaux composés avec des effets anti-inflammatoires capables de se fixer sur la poche mineure de CXCR4. Deux composés ont ainsi pu être identifiés avec une meilleure activité anti-inflammatoire que le CB et l'IT1t. Enfin, la dernière partie de mes travaux consiste à décortiquer le mécanisme d'action induit par les ligands de la poche mineure de CXCR4 qui aboutit aux effets anti-inflammatoires et anti-IFN observés.