Nouveaux outils pour comprendre l'évolution du cancer et la résistance aux médicaments

New tools for understanding cancer evolution and drug resistance

• Auteur / Autrice : Julia Linnea Kallberg
• Direction : Valérie Taly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interface chimie-biologie
• Date : Soutenance le 07/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Coumoul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Coumoul, Charlotte Proudhon, Pierre Martineau, Jean-Christophe Baret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Charlotte Proudhon, Pierre Martineau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie anticancéreuse

Hétérogénéité tumorale

Microfluidique

Sphéroïdes médicamenteux

Sécrétome

Résistance aux médicaments

Cancer colorectal

Mots clés libres

Cancer colorectal (CCR)

Consensus Molecular Subtype (CMS)

Hétérogénéité intratumorale

Résistance thérapeutique

5-Fu

Sécrétome des cellules

Sphéroïdes

Microfluidiques

Colorectal Cancer (CRC)

Consensus Molecular Subtype (CMS)

Intra-Tumor heterogeneity

Drug resistance

5-Fu

Cell crosstalk

Cell secretome

Spheroids

Microfluidics

Résumé

Le cancer colorectal (CCR) est l'un des cancers les plus fréquent et la principale cause de décès due au cancer dans le monde. Le CRC est une maladie hétérogène, où il peut y trouver des différences multiples au sein de chaque tumeur s'étant propagée dans le corps, que l'on surnomme hétérogénéité inter-tumeur. De plus, l'une des problématiques les plus communes à la médication du CCR est la résistance des cellules au traitement de chimiothérapie causé par la pression thérapeutique. La causalité sous-jacente à la résistance aux traitements thérapeutique est largement dû à l'hétérogénéité intra-tumeur du CCR. Ce qui est par conséquent une opportunité inéluctable de pouvoir améliorer nos connaissances des mécanismes sous-jacents de résistance, aussi bien que notre compréhension de l'impact de l'hétérogénéité intra-tumeur sur ces processus de résistance. Après une présentation du CRC, le présent manuscrit introduit les outils pouvant être utilisés pour comprendre l'hétérogénéité intra-tumorale et les mécanismes de résistance aux traitements médicales. En utilisant des sphéroïdes multicellulaires (MCTSs) comme modèles tumoraux, permettant de mimer l'architecture des tumeurs in vivo, nous avons exploré l'impact de l'hétérogénéité tumorale sur la réponse à un traitement chimio-thérapeutique (5-FU) et caractérisé les mécanismes de résistance. Par conséquence, en utilisant différents modèles de cellule nous avons observé une communication transcellulaire durant un traitement thérapeutique ou une sous population cellulaire avec certaines caractéristiques ont développé une résistance au traitement. Ainsi nous avons continué nos investigations au travers des mécanismes de résistance. Enfin, nous avons étudié les médiateurs impliqués dans ces processus, afin d'avoir une meilleure compréhension des causes d'augmentation de cette résistance. Ces résultats suggèrent que l'hétérogénéité tumorale a un impact significatif sur le développement et la progression tumorale.

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common cancers and one of the leading causes of cancer related deaths worldwide. CRC is a heterogeneous disease where there can be differences found between multiple tumors in the body referred to as inter-tumor heterogeneity, or there can be genetic differences found within one tumor are referred to as intra-tumor heterogeneity. Moreover, one of the largest issues in treatment of CRC is the development of drug resistant cells caused by therapeutic pressure. The underlying cause of the tumor drug resistance is largely due to the intra-tumor heterogeneity of CRC. It is therefore of great importance to increase our knowledge of the underlying resistance mechanisms as well as the impact of intra-tumor heterogeneity on these processes. After a presentation of CRC, the current manuscript describes new tools that can be used for understanding intra-tumor heterogeneity and underlying mechanisms that are responsible for drug resistance. Using Multi-Cellular Tumor Spheroids (MCTSs) as tumor models, which mimics the in vivo architecture of tumors, we explored the impact of inter-tumor heterogeneity on chemotherapeutic treatment (5-FU) and start to characterize resistance mechanisms. Using different tumor models we observed cell-to-cell crosstalk during chemotherapeutic treatment where sub population of cells with certain characteristics had an increased drug tolerance. To get a deeper understanding of the cause of increased drug resistance and continue our investigation of drug resistance mechanisms we have studied potential key mediators involved. These observed results suggest that intra-tumor heterogeneity have huge impact in the overall tumor development and progression.