Rôle des plaquettes dans la formation du thrombus intraluminal de l'anévrisme de l'aorte abdominale

Role of platelets in intraluminal thrombus formation of abdominal aortic aneurysm

• Auteur / Autrice : Katia Yahiaoui
• Direction : Marie-Christine Bouton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance le 17/11/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Benoît Ho-Tin-Noé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoît Ho-Tin-Noé, Alexandre Kauskot, Hind Hamzeh
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandre Kauskot, Hind Hamzeh

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plaquettes sanguines

Thrombus

Anévrisme de l'aorte abdominale

Mots clés libres

Anévrisme de l'aorte abdominale

Cutibacterium acnes

Thrombus

Plaquettes

Abdominal aortic aneurysm

Cutibacterium acnes

Thrombus

Platelets

Résumé

L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) est une pathologie caractérisée par une dilatation du diamètre de 50% supérieure par rapport à son diamètre initial. L'anévrisme présente souvent un thrombus intraluminal (TIL) qui provoque une fragilité progressive de la paroi entrainant une rupture de l'anévrisme. Cependant, les mécanismes qui régissent ce phénomène demeurent inconnus. Afin de mettre au point un modèle murin capable de réunir les principales caractéristiques de l'AAA humain avec la présence d'un TIL, nous avons induit l'AAA par application de l'élastase sur un segment isolé de l'aorte abdominale sous rénale suivie d'une injection d'une solution bactérienne contenant la souche Cutibacterium acnes. En effet, différents travaux ont montré la présence d'une bactérie Cutibacterium acnes (anciennement appelée Propionibacterium acnes) dans les parois d'anévrismes aortiques. Nos résultats chez la souris montrent que l'ajout de la bactérie Cutibacterium acnes aux souris traitées à l'élastase induit un fort amincissement de la paroi aortique, une diminution de collagène et un thrombus situé dans la partie luminale de la paroi aortique présentant une forte accumulation des plaquettes et des leucocytes. De plus, une forte activation plaquettaire est observée dans le sang circulant dans le groupe de souris traitées à l'élastase et à la bactérie. Enfin, une forte agrégation plaquettaire est observée lorsque les plaquettes lavées sont exposées au surnageant du lysat de la bactérie Cutibacterium acnes. De plus, nos résultats montrent que les souris déficientes pour le récepteur plaquettaire à la thrombine ou à l'ADP, PAR4 ou P2Y12 respectivement, présentent une diminution de la formation du TIL au sein de l'anévrisme. De plus, l'activation plaquettaire ainsi que les niveaux de MPO et MMP-9 chez ces souris sont diminués par rapport aux souris WT. L'ensemble de nos résultats suggèrent que la bactérie Cutibacterium acnes favorise la formation du TIL qui présente un recrutement massif de plaquettes, de neutrophiles et de cellules inflammatoires comparable aux caractéristiques des AAA humain. De plus, cette bactérie exacerbe l'activation activation plaquettaire par l'activation des récepteurs plaquettaires PAR4 et P2Y12. Ces données nous ont permis de mettre au point un modèle murin de TIL plus adapté pour l'étude des AAA et notamment pour l'étude du rôle des plaquettes.

The abdominal aortic aneurysm (AAA) is a disease characterized by a dilatation of the abdominal aorta diameter (50% greater than its initial diameter). AAA often presents an intraluminal thrombus (ILT) which causes a progressive wall fragility leading to an aneurysm rupture. However, the mechanisms behind this phenomenon remain unknown. In order to develop a mouse model which presents the main characteristics of human AAA including ILT, AAA was induced by application of elastase on an isolated abdominal aorta segment followed by an injection of a bacterial solution containing Cutibacterium acnes strain. Several studies have shown the presence of Cutibacterium acnes (formerly called Propionibacterium acnes) in AAA walls. Our results in mice show that the addition of the bacterium to mice treated with elastase induces a strong aortic wall thinning, a decrease in collagen and a thrombus located in the luminal part of the aortic wall. We observed that the ILT is composed ofstrong accumulation of platelets and leukocytes. In addition, a strong platelet activation is observed in the circulating blood in the group of mice treated with elastase and the bacterium. We also observed that Cutibacterium acnes can induce platelet aggregation In addition, mice impaired for the thrombin or ADP platelet receptors, PAR4 or P2Y12 respectively, have a reduced ILT formation within the aneurysm. Platelet activation as well as MPO and MMP-9 levels in these mice are reduced compared to WT mice. Overall, these results suggest that Cutibacterium acnes promotes the formation of ILT leading to a massive recruitment of platelets, neutrophils and inflammatory cells characteristic of human AAA. Finally, we showed that the PAR4 and P2Y12 platelet receptors are involved in Cutibacterium acnes induced platelet activationand in ILT formation in our AAA mouse model. These data allowed us to develop a mouse model more suitable for the study of AAA and especially for the study of the role of platelets within the ILT.