Modèles de survie pour les essais cliniques de recherche de dose en cancérologie

Survival models for dose-finding clinical trials in oncology

• Auteur / Autrice : Anaïs Andrillon
• Direction : Sylvie Chevret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistique et biomathématiques
• Date : Soutenance le 09/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Epidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité
• Jury : Président / Présidente : Xavier Paoletti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Shing M. Lee, Nolan Wages
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Paoletti, Thomas Jaki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse de survie (biométrie)

Abstention thérapeutique

Statistique bayésienne

Cancérologie expérimentale

Mots clés libres

Oncologie

Phase I

Phase I/II

Toxicité tardive

Arrêt du traitement

Risques en compétition

Progression de la maladie

Données de survie

Benchmark

Inférence bayésienne

Oncology

Phase I

Phase I/II

Late-onset toxicity

Treatment discontinuation

Disease progression

Competing risks

Survival data

Benchmark

Bayesian inference

Résumé

Dans les schémas d’essais cliniques précoces traditionnels, la toxicité dose limitante (TDL) est définie comme un critère binaire et mesurée sur une fenêtre d'observation fixe. Les nouvelles classes de traitement en cancérologie, comme les immunothérapies et les thérapies ciblées, ont une administration prolongée et des profils de toxicité et d’efficacité différents des chimiothérapies cytotoxiques, nécessitant des fenêtres d'observation de la toxicité prolongées. Des stratégies ont été proposées pour des essais de phase I afin de permettre un recrutement rapide et continu de patients et de réduire la durée de l'essai, mais elles considèrent toujours le critère de toxicité comme binaire et complètement observé à la fin de l'essai. Le premier travail de thèse porte sur le développement d’un design de recherche de dose de phase I, la Surv-MRS (Méthode de Réévaluation Séquentielle basée sur un modèle de survie), une extension de la Méthode de Réévaluation Séquentielle (MRS) prenant en compte les critères censurés à droite en utilisant des modèles de survie. La Surv-MRS vise à identifier la dose maximale tolérée, définie comme la dose dont l'incidence cumulée estimée de la toxicité à la fin de la fenêtre d'observation est la plus proche d'une probabilité de toxicité cible prédéfinie. De plus, l’observation de patients à un stade avancé de la maladie sur une fenêtre prolongée favorise la survenue d’évènement en compétition, venant empêcher l’évaluation de la toxicité, comme le décès, la progression de la maladie, le retrait du patient ou une décision du médecin. Pour gérer cette censure informative due à l’interruption du traitement sur la fenêtre d'observation de la toxicité, nous avons proposé la iSurv-MRS. L'arrêt de l'essai en raison de la progression de la maladie peut aussi être utilisé comme une information sur l'efficacité pour identifier la dose optimale, résultant en un essai clinique de phase I/II. Le deuxième travail de thèse a donc porté sur le développement de la Surv-MRS-12, un schéma de phase I/II qui inclut à la fois les informations relatives à la toxicité et à l'efficacité dans le processus d'attribution de dose. Il vise à identifier une dose optimale, définie comme la dose tolérée en termes de toxicité, optimisant le critère d'efficacité, c'est-à-dire le temps jusqu'à la progression de la maladie. Pour l’ensemble des méthodes proposées, les paramètres du modèle ont été estimés par inférence bayésienne. Les performances des méthodes ont été évaluées par simulation et comparées aux performances d'autres méthodes et d'un parangon optimal non paramétrique (benchmark). Les schémas proposés présentent des caractéristiques satisfaisantes en termes d’identification de la dose correcte à la fin de l'essai, d’allocation de patients à la dose correcte au cours de l'essai, et en termes de risque de toxicité.

In traditional dose-finding studies, Dose-Limiting Toxicity (DLT) is determined within a fixed time observation window, where DLT is often defined as a binary outcome. In oncology dose-finding trials, for molecularly-targeted agents and immunotherapies with prolonged administration and complicated toxicity profiles, longer toxicity observation windows are required. Strategies have been proposed for phase I designs to allow a fast and continuous patient accrual and reduce trial duration but still consider the toxicity outcome as binary and fully observed at the end of the trial. The first methodological development of the thesis concerns the Survival-Continual Reassessment Method (Surv-CRM), a phase I dose-finding design for right-censored toxicity endpoints, built on the CRM but using survival models. The Surv-CRM aims to identify the Maximum Tolerated Dose (MTD), defined as the dose with the estimated cumulative incidence of toxicity at the end of the observation window closest to a pre-specified probability of toxicity target. Moreover, in this setting of phase I trials enrolling patients in an advanced stage of diseases, the observation of a late-onset toxicity endpoint could be precluded by trial discontinuation due to death, progression, patient withdrawal, or physician discretion, defining a competing event to toxicity. To handle such treatment discontinuations, we propose the informative Survival-CRM (iSurv-CRM). Discontinuing the trial due to disease progression could be used as efficacy information to identify the Optimal Dose (OD), resulting in phase I/II clinical trial. The second methodological development of the thesis was the Survival-CRM-12 (Surv-CRM-12), a phase I/II design to address this issue in a competing risks framework and identify dose with acceptable toxicity risk and minimum progression risk, relying on cause-specific hazards for DLT and progression without DLT. For all the proposed methods, model parameters were estimated using Bayesian inference. The methods' performances were evaluated on simulations and compared to the performances of other designs and a nonparametric optimal benchmark. We found that the proposed designs present satisfying operating characteristics to select the correct dose at the end of the trial, and to allocate patients at the correct dose during the trial, and in terms of safety.