Validation et application dans différents contexte d'utilisation d'un modèle pronostique multidimensionnel comme critère de substitution dans les essais cliniques en transplantation rénale

Validation and application in different contexts of use of a multidimensional prognostic model as a surrogate endpoint in kidney transplant clinical trials

• Auteur / Autrice : Gillian Divard
• Direction : Alexandre Loupy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique médicale
• Date : Soutenance le 05/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Paris ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Carmen Mocanu Lefaucheur
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carmen Mocanu Lefaucheur, Leonardo Riella, Arjang Djamali, Moglie Donnette-Le Quintrec
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Leonardo Riella, Arjang Djamali

Mots clés

Mots clés contrôlés

Études cliniques

Allogreffes

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

Transplantation rénale

Essais cliniques

Critère de jugement

Résultat de l’allogreffe à long terme

Pronostic

Kidney transplantation

Clinical trials

Surrogate endpoint

Long-term outcome

Prognostic score

Résumé

Actuellement, l'amélioration des résultats à long terme de la transplantation rénale est un défi. La principale limite est l'absence de nouvelle molécule en raison de la difficulté à construire des essais cliniques lié à une longue attente pour les critères durs comme la perte du greffon et l'absence de critères de substitution précoces fiables. Notre objectif était de valider et appliquer un modèle pronostique multidimensionnel comme critère de substitution permettant une prédiction précoce et fiable de la perte du greffon à long terme dans différents contextes d'utilisation pour les essais cliniques en transplantation rénale. Nous avons rassemblé les données de huit essais internationaux contrôlés randomisés et de deux cohortes observationnelles multicentriques basées sur la population de transplantés rénaux adultes et pédiatriques d'Europe et d'Amérique du Nord. Plusieurs paramètres actuellement qualifiés par les agences du médicament ou candidats à une qualification incluant le débit de filtration glomérulaire estimé, la protéinurie, le rejet aigu histologiquement prouvé et un modèle pronostique multidimensionnel (le système iBox), ont été investigués comme substituts de la perte du greffon à long terme en comparant la survie prédite au moment de l'évaluation du critère de jugement principal à la survie observée en utilisant la discrimination (indice c de concordance) et la calibration pour évaluer les performances des prédictions. Ces critères de substitution ont été comparés dans cinq contextes différents d'utilisation pour les essais cliniques : transplantation rénale de novo, rejet médié par les anticorps, rejet cellulaire, stratégies sans inhibiteurs de la calcineurine et receveurs pédiatriques. Des analyses supplémentaires ont été effectuées pour démontrer l'utilisation potentielle du critère de substitution ayant les meilleures performances : 1) démontrer sa valeur ajoutée par rapport à l'évaluation humaine, 2) application du critère de substitution dans un grand essai contrôlé randomisé et 3) utiliser ce critère de substitution pour simuler un essai clinique en vie réelle pour les patients convertis au belatacept après transplantation. Au total, 11131 transplantés rénaux ont été inclus, dont 4322 patients provenant de neuf essais multicentriques contrôlés randomisés et 6809 patients provenant de cohortes adultes et pédiatriques d'Europe et d'Amérique du Nord. Parmi les critères de substitution de la perte du greffon à long terme étudiés, le système iBox a montré les meilleures performances de prédiction basées sur la discrimination et la calibration dans les cinq contextes d'utilisation pour les essais cliniques. Nous avons ensuite démontré que le système iBox avait de meilleures performances que les médecins pour prédire la perte du greffon à long terme à un an après la transplantation chez 400 patients, avec une discrimination de 0,79 alors que les médecins avaient tendance à surestimer le risque. En outre, une première application du système iBox dans l'essai de non-infériorité contrôlé randomisé Transform en utilisant les données recueillies à 12 mois de la randomisation, confirmant la non-infériorité à 10 ans après l'évaluation avec une survie moyenne projetée à 10 ans de 79,98 % pour le groupe everolimus contre 82,45 % pour le groupe contrôle. Enfin, nous avons réalisé une application du système iBox dans un essai clinique simulé en vie réelle afin de garantir la comparabilité des patients appariés avant intervention. Dans cette étude, nous avons observé que la survie greffon était significativement améliorée après la conversion au belatacept par rapport aux patients appariés maintenus avec une immunosuppression à base d’anticalcineurines (p<0,0001). Ces travaux confirment les performances prédictives et l’applicabilité du système iBox comme paramètre de substitution de la perte du greffon à long terme dans différents contextes d’utilisation dans les essais cliniques en transplantation rénale.

Background: Currently, the improvement of long-term outcomes in kidney transplantation is a challenge. The main limitation is the lack a new molecule due to difficulty of constructing clinical trials because of the long wait for hard outcomes and the absence of reliable early surrogate endpoints. Our goal was to validate a multidimensional prognostic model as a surrogate endpoint that allows early and robust prediction of long-term allograft failure in different contexts of use for clinical trials. Methods: We curated the data of eight international randomized controlled trials and two observational population-based cohort of adult and pediatric kidney transplant recipients from Europe and North America. Several currently qualified and candidates’ endpoints including eGFR, proteinuria, biopsy proven acute rejection (BPAR) and a multidimensional prognostic model (the iBox system) were investigated for surrogacy of long-term allograft failure by comparing predicted survival at time of the primary endpoint assessment to observed survival using discrimination (concordance c-index) and calibration to assess predictions performances. These surrogate endpoints were compared in five different contexts of use for clinical trials: de novo kidney transplant recipient, antibody mediated rejection, T-cell mediated rejection, calcineurin inhibitor (CNI) avoidance strategies, and pediatric kidney transplant recipients. Additional analyses to demonstrate the potential use of the surrogate endpoint with the best performances were performed: 1) To demonstrate it added value compared with human assessment, 2) To perform a proof-of-concept study of its application in a large randomized controlled trial and 3) To use this surrogate endpoint to simulate a real-world evidence clinical trial for patients converted to belatacept after transplantation. Results: Overall, 11131 kidney transplant recipients were included of whom 4322 patients were from nine international multicentric randomized controlled trials and 6809 patients were from adult and pediatric population-based observational cohort from Europe and north America. Several candidate surrogate endpoints for allograft failure in kidney transplant clinical trials were investigated and the iBox system showed the best predictions performances using discrimination and calibration in the five contexts of use for clinical trials. We then demonstrated that the iBox system outperforms physicians to predict long-term kidney graft failure based on data available at one-year post-transplant in 400 patients, with a discrimination of 0.79 while physicians tended to overestimate the risk of allograft failure. In addition, we performed a proof-of-concept study of the first application of the iBox system as the primary endpoint that confirmed the non-inferiority at 10 years post-evaluation with a mean projected survival at 10 years of 79.98% for the everolimus group versus 82.45% for the control group in the Transform randomized non-inferiority trial using data collected at 12 months from randomization (primary endpoint). Last, we performed an application of the iBox system in a real-world evidence clinical trial to ensure the comparability of matched patients before intervention regarding the primary endpoint of allograft failure. In this study, we found that allograft survival is significantly improved after conversion to belatacept compared with the matched patients maintained with a CNI based immunosuppression (p<0.0001). Conclusion: This work confirms the robustness and potential application of the iBox system to be used as a surrogate endpoint of long-term allograft failure in different context of use in adult and pediatric kidney transplant clinical trials.