Développement d'une plateforme collyre ophtalmique pour l'administration d'une substance active lipophile

Development of ophthalmic eye drops for the administration of a poorly soluble active substance

• Auteur / Autrice : Gabriel Alviset
• Direction : Nathalie Mignet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie
• Date : Soutenance le 30/11/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Unither Pharmaceuticals
• Jury : Président / Présidente : Odile Chambin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Huang
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gerrit Borchard, Marie-Alexandrine Bolzinger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Lipophilie

Collyres

Formes pharmaceutiques

Analogues

Prostaglandines

Rhéologie

Émulsions de Pickering

Mots clés libres

Emulsion de Pickering

Rhéologie

Hyaluronate de sodium

Chitosan

Analogues de Prostaglandine

Pickering Emulsion

Rheology

Sodium Hyaluronate

Chitosan

Prostaglandin analogues

Résumé

Le glaucome à angle ouvert est une maladie chronique dont le traitement symptomatique repose sur la gestion de la pression intra-oculaire. Les analogues de prostaglandine sont les molécules les plus efficaces dans cette indication, cependant, leur faible solubilité et leur instabilité dans l'eau en font un défi de formulation. Pendant longtemps leur formulation reposait donc sur l'utilisation d'agents conservateurs ou de tensioactifs. Les effets délétères de ces agents conservateurs ou tensioactifs sur la surface oculaire au long terme sont de nos jours bien connus. Ainsi, l'objectif du travail a été de développer une nouvelle forme galénique innovante sans conservateurs ni agents tensioactifs afin de limiter les effets indésirables locaux liés au traitement. Dans un premier temps, une stratégie basée sur l'utilisation du hyaluronate de sodium de haut poids moléculaire seul a été envisagée en utilisant différentes techniques de dispersion. Dans un second temps une émulsion de Pickering a été développée. Pour cela, une méthode d'obtention de nanoparticules à base de chitosan et citrate de sodium a été optimisée en suivant une démarche de quality by design à l'aide de plans d'expériences. Ensuite, le choix de la phase huileuse a été guidé par des caractérisation physico-chimiques et biologiques (stabilité de la substance active, mouillabilité des particules, toxicité in vitro). Les nanoparticules formulées précédemment ont ensuite été utilisées afin de stabiliser l'interface huile/eau de l'émulsion comprenant la substance active. Enfin, la rhéologie de l'émulsion a été optimisée grâce à des polymères naturels biodégradables. La stabilité colloïdale de l'émulsion ainsi que les performances in vitro du produit fini ont été étudiées par diffraction laser, essais de libération USP4 , rhéologie et cytotoxicité in vitro.

Open-angle glaucoma is a chronic disease whose treatment relies on intra-ocular pressure management. Prostaglandin analogues are the most potent active substances in this indication, yet their low solubility and instability in water make them challenging to formulate. Preservatives or surfactants have been used for their formulation for a long time. Nowadays, the nefarious effects of preservatives and surfactants to ocular surface, especially on the long run, are well-known. Therefore, the goal of this work was to develop a new innovative preservative and surfactant-free drug delivery dosage for these active substances in order to limit local side effects. First, the use of high molecular weight sodium hyaluronate alone for solubilization purposes was investigated using various homogenization techniques (stirring, rotor-stator, high pressure homogenization and microfluidics). A second approach, based on a Pickering emulsion was investigated. To achieve this, chitosan-based nanoparticles were optimized using a design of experiment approach. Then, the choice of the oily was done thanks to physicochemical and biological characterizations (stability of the active substance in the vehicle, wettability of the particles, in vitro cytotoxicity assay). Then, the previously optimized nanoparticles were used as stabilizing agent for the oil/water interface of the emulsion. The emulsion stability was further optimized with the help of biodegradable polymers to tune the rheology of its aqueous phase. Finally, the emulsion colloidal stability as well as its in vitro performances were studied using laser diffraction, USP4 release studies as well as rheological characterization and in vitro cytotoxicity.