Déficit héréditaire en IRF1 chez l'Homme

Human inherited IRF1 deficiency

• Auteur / Autrice : Jérémie Rosain
• Direction : Jacinta Cecilia Bustamante
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 24/10/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Silvia Marina Vidal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Silvia Marina Vidal, John MacMicking, Philippe Gros, Tadatsugu Taniguchi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Silvia Marina Vidal, John MacMicking

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules myéloïdes

Facteur-1 de régulation d'interféron

Mycobactéries

Macrophages

Interférons gamma

Déficit immunitaire

Mots clés libres

IRF1

Déficit immunitaire héréditaire

Interféron-gamma

Cellules myéloïdes

Macrophages

Mycobactéries

Virus

IRF1

Inborn error of immunity

Interferon-gamma

Myeloid cells

Macrophages

Mycobacteria

Virus

Résumé

Les maladies génétiques affectant l'immunité liée à l'interféron-gamma (IFN-γ) prédisposent aux infections par mycobactéries alors que les maladies génétiques affectant l'immunité liée aux interférons-alpha/beta (IFN-α/β) prédisposent aux infections virales. Chacun de ces deux types d'interféron est capable d'induire le facteur de transcription IRF1. Dans ce travail, nous décrivons deux enfants non apparentés qui présentent un déficit héréditaire complet en IRF1, ainsi que des infections précoces, multiples, et disséminées par mycobactéries peu virulentes. Ces deux enfants n'ont pas d'antécédent d'infections virales sévères, malgré une exposition documentée à de multiples virus, dont le SARS-CoV-2, qui est responsable d'infections sévères chez les patients présentant une maladie génétique affectant l'immunité liée aux IFN-α/β. La réponse IRF1-dépendante à l'IFN-γ, est, à la fois sur le plan qualitatif et quantitatif, plus importante in vitro que celle aux IFN-α/β. Les macrophages dérivés de monocytes et dérivés d'iPSC des deux patientes n'induisent pas au moins 20% des gènes normalement induits par l'IFN-γ. À l'inverse, l'immunité cellulaire intrinsèque liée aux IFN-α/β à différents virus, dont le HIV et le SARS-CoV-2, est intacte. IRF1 est donc, chez l'Homme, largement redondant pour l'immunité antivirale liée aux IFN-α/β. À l'inverse, IRF1 est essentiel chez l'Homme pour l'immunité antimycobactérienne liée à l'IFN-γ dans les cellules myéloïdes mononuclées.

Inborn errors of human interferon-γ immunity underlie mycobacterial diseases, whereas inborn errors of interferon-α/β immunity underlie viral diseases. Both types of IFNs induce the transcription factor IRF1. We describe two unrelated children with inherited complete IRF1 deficiency and early-onset, multiple, life-threatening diseases caused by weakly virulent mycobacteria. These children had no history of severe viral disease, despite exposure to many viruses, including SARS-CoV-2, which is life-threatening in individuals with impaired IFN-α/β immunity. The IRF1-dependent response to IFN-γ is, both quantitatively and qualitatively, much greater than that to IFN-α/β in vitro. Monocyte-derived macrophages and iPSC-derived macrophages from the two patients showed no upregulation of at least 20% of the target genes normally induced by IFN-γ. By contrast, cell-intrinsic IFN-α/β immunity to diverse viruses, including HIV and SARS-CoV-2, was intact. Human IRF1 is, thus, largely redundant for antiviral IFN-α/β immunity. By contrast, human IRF1 is essential for IFN-γ immunity to mycobacteria in mononuclear myeloid cells.