Thèse soutenue

Corécepteurs d'entrée du VIH-1 et tropisme cellulaire lors du transfert et de la dissémination viral intercellulaire dans les macrophages

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Auteur / Autrice : Mingyu Han
Direction : Serge BénichouJean-Christophe Pagès
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Infectiologie
Date : Soutenance le 17/11/2022
Etablissement(s) : Université Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin (Paris ; 2002-....)
Jury : Président / Présidente : Alexandre Benmerah
Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Benmerah, Alexandra Trkola, Martine Braibant, Christel Vérollet
Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandra Trkola, Martine Braibant

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Outre les lymphocytes T CD4+, les macrophages sont de plus en plus reconnus comme des cellules cibles du VIH-1 impliquées dans la pathogenèse et la persistance de l'infection, y compris lors de la transmission sexuelle et de a dissémination précoce du virus dans les tissus lymphoïdes et non lymphoïdes où ils peuvent constituer des réservoirs viraux persistants. Paradoxalement, les tests d'infection réalisés in vitro suggèrent que les isolats viraux primaires sont principalement T-tropiques (ou non-M tropiques) et rarement macrophages-tropiques (M-tropiques). On suppose que ces derniers apparaissent en cas de pénurie de lymphocytes T CD4+ dans des tissus tels que le cerveau ou à un stade avancé de l'infection lorsque le nombre de lymphocytes T CD4 diminue. Les tests visant à qualifier le tropisme des souches virales du VIH-1 reposent sur l'utilisation de particules virales libres pouvant ne pas refléter pleinement les conditions d'une infection in vivo des macrophages par transfert viral intercellulaire. En outre, la transmission principalement sexuelle du VIH-1 fait du sperme le principal vecteur de dissémination virale. Malgré la présence de variants viraux du VIH-1 au tropisme mixte chez le donneur infecté, la quasi-totalité des virus transmis sexuellement utilisent CCR5 comme corécepteur d'entrée suggérant que des composants du liquide séminal pourraient être responsables de la restriction à la transmission sexuelle des virus utilisant CXCR4.. L'objectif principal de notre travail a consisté à étudier et comparer la capacité de virus exprimant des glycoprotéines d'enveloppe primaire (Env), utilisantCCR5 et/ou CXCR4, isolés à différents stades de l'infection et notamment des souches virales transmises sexuellement, à infecter les macrophages par sous la forme de virus libres ou par transfert intercellulaire à partir de lymphocytes T CD4 infectés. Nos résultats montrent que la plupart des virus analysés sont incapables d'entrer les macrophages en tant que particules virales libres. En revanche, tous les virus peuvent être efficacement transférés vers le macrophage à partir de lymphocytes T CD4+ infectés. Nous avons montré que le transfert viral s'effectue par un mécanisme de fusion cellulaire dépendante de l'enveloppe virale des lymphocytes T infectés avec les macrophages cibles, conduisant à la formation de cellules géantes multinucléées infectées de manière productive. Par rapport à l'infection par du virus libre, nos résultats montrent que les contacts entre les lymphocytes T infectés et les macrophages permettent des interactions accrues des enveloppes virales des virus M-tropiques, mais également initialement caractérisés comme non M-tropiques, avec les récepteurs CD4 et CCR5. De plus, nous avons montrés , qu'aux concentrations présentes dans le sperme, ls polyamines et notamment la spermine et la spermidine, sont capables de se lier au corécepteur CXCR4 inhibant sélectivement l'infection par les virus utilisant CXCR4mais n'exercent aucun effet sur les virus utilisant CCR5. Nos résultats indiquent que les polyamines séminales constituent une des barrières biologiques longtemps recherchées qui limite la transmission sexuelle des virus utilisant CXCR4 comme corécepteur d'entrée. L'ensemble de nos résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes de dissémination du VIH-1 au cours de l'infection naturelle, et notamment lors de la transmission sexuelle du virus à travers les muqueuses génitales et rectales, mais également la propagation du virus dans les cellules cibles et dans les tissus lymphoïdes et non lymphoïdes, ainsi que l'établissement des réservoirs tissulaires viraux.