Prise en charge de l'hypotension sous anesthésie par développement d'un moniteur de mesure non invasive de la pression artérielle et par l'élaboration d'un modèle PK/PD de la noradrénaline

Intraoperative hypotension management using novel algorithms for noninvasive blood pressure monitoring as well as PK/PD modeling of norepinephrine

• Auteur / Autrice : Jona Joachim
• Direction : Étienne Gayat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapies et biotechnologies
• Date : Soutenance le 10/10/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Marqueurs cardiovasculaires en situation de stress (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Benoît Tavernier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Étienne Gayat, Benoît Tavernier, Romain Pirracchio, Claire Penetrat-Roger, Valérie Billard, Sandrine Millasseau, Alexandre Mebazaa
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Romain Pirracchio, Claire Penetrat-Roger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modélisation PK/PD

Monitorage médical

Hypotension artérielle

Respirateurs médicaux

Mots clés libres

Anesthésie

Hypotension

Monitorage

Intelligence artificielle

PK/PD

Anaesthesia

Hypotension

Monitoring

Artifical intelligence

PK/PD

Résumé

L'hypotension artérielle sous anesthésie (IOH) est un phénomène fréquent. Des études récentes ont identifié l'IOH comme responsable de dommages myocardiques, d'insuffisance rénale aiguë, d'hypoperfusion cérébrale augmentant ainsi la morbi-mortalité post-opératoire. La population de patients devient de plus en plus âgée et de plus en plus fragile, or les patients les plus fragiles sont le plus exposés au risque d'IOH et sont ceux qui la tolèrent le moins bien ces épisodes. Ils sont exposés à une morbidité accrue, des défaillances d'organes et des complications post-opératoires qui peuvent avoir des séquelles à long terme dans de nombreux cas. Il a été montré dans la littérature qu'une prise en charge agressive de cette hypotension permet d'éviter un certain nombre de complications post-opératoires. En effet, les la gravité des souffrances d'organes est à la fois liée à la profondeur de l'hypotension comme à la durée d'hypotension. Un traitement avec un objectif de pression artérielle permet d'en réduire l'exposition. Les moyens thérapeutiques efficaces pour traiter cette hypotension existent, notamment avec les médicaments vasopresseurs, et la mise en oeuvre de cette prise en charge à large échelle se traduirait sans doute par un bénéfice de santé publique. Nous avons cependant identifié deux freins à l'application de cette prise en charge aujourd'hui, d'un côté un manque de monitorage et de l'autre côté des difficultés de mise en place du traitement. La gravité de l'hypotension étant dose dépendante, le monitorage joue un rôle clé. Un brassard à tension permettant une mesure discontinue semble aujourd'hui insuffisant et un monitorage continu paraît nécessaire. Il ne paraît cependant pas raisonnable de proposer systématiquement un monitorage invasif pour des patients sans pathologie sévère sous-jacente pour des chirurgie de risque faible ou intermédiaire. Par conséquent, le monitorage doit être continu et non-invasif. Nous avons mis au point, en se basant sur des mécanismes physiologiques, une série d'algorithmes permettant l'estimation en temps réel, battement par battement, de la pression artérielle moyenne en utilisant le monitorage standard préexistant, notamment la photopléthysmographie, permettant de cette manière une utilisation systématique sans surcoût. Le traitement de l'hypotension sous anesthésie est aujourd'hui largement basé sur des médicaments vasopresseurs. Parmi ceux-là, la noradrénaline diluée faiblement dosée s'est très rapidement établie comme un standard de facto sur les 5 dernières années. Cependant, l'utilisation de cette drogue n'est pas toujours aisée. En effet, il s'agit d'un médicament puissant avec une demie vie courte et une fenêtre thérapeutique étroite. L'absence de standardisation quant à l'utilisation peut exposer à des accidents d'utilisation et la grande variabilité interindividuelle rend difficile l'ajustement de la dose nécessaire. Nous avons développé un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) permettant un calcul de dose individualisé par patient et pouvant servir de base pour une administration en objectif de concentration. L'administration de la noradrénaline en objectif de concentration est une méthode de choix pour uniformiser et simplifier les prises en charge tout en évitant des erreurs de dose et des fluctuations. L'incorporation de ces deux modèles, l'un de monitorage, l'autre de traitement pharmacologique, en boucle fermée pourrait à terme automatiser la prise en charge de l'hypotension sous anesthésie.

Introperative hypotension (IOH) is common and responsible for damage to myocardium, kidneys and brain tissue as well as increased mortality. Proactive management of IOH has been shown to prevent complications. Remaining obstacles to the effective treatment of IOH are the lack of reliable non-invasive monitoring as well as tools to personalize drug administration to treat hypotension. In order to monitor intraoperative blood pressure, discontinuous pressure cuff measurements seem to be insufficient today. Monitoring should be both, continuous and non-invasive. We have developed algorithms based on physiology to allow the estimation of the mean arterial pressure in real time, beat to beat, using readily available standard monitoring equipment. Treatment of IOH is nowadays largely based on vasopressors. Low-dose dilute norepinephrine has established itself as a de facto standard treatment in this domain in large parts of the world. It is a powerful drug with a short half-life and a narrow therapeutic window. No current standard for the use of low dose norepinephrine exists today and she lack of standardized drug use can lead to accidents. We developed a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) model that allows individualized dose calculation and can be used as a basis for a targeted controled infusion. The joint use of physiologic models for blood pressure monitoring and patient centered drug delivery could eventually automate the management of IOH and result in public health benefit.