Modélisation de la dynamique virale du SARS-CoV-2 : implication pour l'évaluation thérapeutique

Modelling SARS-CoV-2 viral dynamics : implication for therapeutic evaluation

• Auteur / Autrice : Guillaume Lingas
• Direction : Jérémie Guedj
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistiques
• Date : Soutenance le 11/10/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection, anti-microbien, modélisation, évolution (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Samuel Alizon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samuel Alizon, Guillaume Martin-Blondel, Sylvie Van der Werf, Fabrice Carrat, Mélanie Prague
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Samuel Alizon, Guillaume Martin-Blondel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Traitements en cours d'évaluation

Modèle (épistémologie)

SARS-CoV-2 (virus)

Mots clés libres

SARS-CoV-2

Charge virale

Modélisation non-linéaire à effets mixtes

Modélisation conjointe

Remdesivir

Antiviraux

SARS-CoV-2

Viral load

Non-linear mixed effects modelling

Joint modelling

Remdesivir

Antivirals

Résumé

Au cours des deux dernières décennies, la modélisation a largement contribué à démêler les déterminants de l'interaction hôte/pathogène des infections virales, à identifier les populations les plus vulnérables et à optimiser les stratégies de traitement. Lors d'une pandémie, l'identification rapide des paramètres clés de l'évolution virale peut fournir des éléments de compréhension de l'histoire naturelle de la maladie, et répondre à des questions cruciales telles que la pertinence de certaines stratégies thérapeutiques. En particulier, l'utilité des traitements antiviraux a été critiquée considérant qu'à l'admission à l'hôpital, la réponse immunitaire dysrégulée ou tempête de cytokines était considérée comme le principal moteur de la dégradation clinique. Dans le contexte du SARS-CoV-2, le remdesivir, un médicament antiviral, a montré des résultats contradictoires entre les études concernant l'efficacité clinique chez les patients hospitalisés. Les objectifs de cette thèse étaient de décrire la dynamique virale chez les patients hospitalisés avec le SARS-CoV-2 depuis l'infection jusqu'à la clairance virale, d'explorer le lien entre la dynamique virale et la mortalité et d'évaluer l'effet antiviral du remdesivir chez les patients hospitalisés. Afin d'obtenir une description précise de la dynamique virale populationnelle et d'évaluer l'impact la charge virale sur la sévérité de la maladie, nous avons utilisé des écouvillons nasopharyngés provenant des premiers patients hospitalisés au début de la pandémie, inclus dans la cohorte multicentrique française Covid (N=655). En utilisant les connaissances acquises précédemment sur l'évolution virale naturelle, nous avons ensuite évalué l'impact du Remdesivir sur la dynamique virale, en modélisant les données centralisées et normalisées de charge virale collectées séquentiellement auprès des patients hospitalisés traités soit par le traitement standard (N=329) soit par le traitement standard + Remdesivir (N=336). Nous avons utilisé une approche de modélisation conjointe non linéaire pour identifier la dynamique virale comme un prédicteur indépendant de la progression de la maladie. Dans un second temps, nous avons estimé une faible réduction de la production virale induite par le remdesivir, et que cette réduction était plus importante chez les patients ayant une charge virale élevée à l'admission. Ces travaux montrent que les molécules antivirales, sous condition d'être suffisamment efficaces, ont une place dans l'arsenal thérapeutique des patients hospitalisés.

In the last two decades, modelling has largely contributed to unravel the determinants of host/pathogen interaction of viral infections, identify the most vulnerable populations and optimize treatment strategies. During a pandemic, rapidly identifying the key parameters of viral evolution can provide elements for understanding the natural history of the disease, and answer critical questions such as the pertinence of certain treatment strategies. In particular, the antivirals treatments utility was criticized considering that upon hospital admission, the dysregulated immune response or cytokine storm was considered as the main driver of clinical degradation. In the context of SARS-CoV-2, remdesivir, an antiviral drug, showed some contradictory results across studies regarding clinical efficacy in hospitalized patients. The objectives of this thesis was to describe the viral dynamics in patients hospitalized with SARS-CoV-2 from infection until viral clearance, explore the link between viral dynamics and mortality and evaluate the antiviral effect of remdesivir in hospitalized patients. To obtain an accurate description of populational viral dynamics and evaluate viral burden on disease severity, we used nasopharyngeal swabs from the first hospitalized patients at the beginning of the pandemic, included in the multicentric French Covid Cohort (N=655). Using the knowledge acquired previously on the natural viral evolution, we then evaluated the impact of remdesivir on viral dynamics, by modelling centralized and normalized viral load data collected sequentially from hospitalized patients treated with either Standard of Care (N=329) or Standard of Care + Remdesivir (N=336). We used a non-linear joint modelling approach to identify viral dynamics as an independent predictor of disease progression. In a second time, we estimated a weak remdesivir-induced reduction of viral production, and that this reduction was higher in patients with a high viral load at admission. This work shows that antiviral molecules, provided that they are sufficiently effective, do have a place in the therapeutic arsenal for hospitalized patients.