Le syndrome d'alcoolisme placentaire : impact fonctionnel de l'alcoolisation in utero

Placental alcoholism syndrome : functional impact of in utero alcohol exposure

• Auteur / Autrice : Jessica Dalmasso
• Direction : Sophie Gil
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 06/07/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie & pharmacotoxicologie placentaire humaine (Microbiote pré & post natal ; Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Gonzalez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Gonzalez, Marie-Noëlle Dieudonné, Vincent Sapin, Jean Guibourdenche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Noëlle Dieudonné, Vincent Sapin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Consommation d'alcool

Placenta

Troubles du spectre de l'alcoolisation foetale

Mots clés libres

Biomarqueurs d'exposition prénatale à l'alcool

Troubles de la grossesse

Exposition foetale à l'alcool

TCAF

Toxicité placentaire

Biomarqueurs

Placenta

Biomarqueurs placentaire

Développement neuronal

Axe placenta-cerveau

Neuroplacentogie

Alcohol Biomarker

Pregnancy Disorders

Fetal Alcohol Exposure

FASD

Toxicity Mechanisms

Biomarker candidate

Placenta

Placental biomarkers

Neurodevelopment

Placenta brain axi

Neuroplacentology

Résumé

En France, le syndrome d'alcoolisme foetal (SAF) touche 2 naissances sur 1000. C'est une atteinte sévère, caractérisée par des anomalies morphologiques, des atteintes neurologiques sévères et des troubles neurocognitifs et neurocomportementaux, qui sont en général la conséquence d'une consommation d'alcool chronique pendant la grossesse. Cependant, des femmes consomment de manière « involontaire » en début de grossesse, de manière « festive » en dose unique ou de manière sporadique. Au jeu du hasard de l'exposition in utero à l'alcool, certains enfants ont développé des troubles neurocognitifs et neurocomportementaux. L'ensemble de ces troubles causés par l'alcoolisme foetal (TCAF) a permis un nouvel axe d'étude de l'exposition prénatale à l'alcool (EPA). En France, les TCAF représentent 1 naissance sur 100et leur diagnostic est ardu et souvent tardif du fait de l'absence d'anomalie morphologique. Dès lors, l'enjeu majeur de la recherche sur la toxicité de l'alcool est de trouver des biomarqueurs d'exposition in utero pour détecter et prendre en charge précocement ces enfants. Le projet AlcoBrain, porté par le Dr Gonzalez, a pour but d'étudier en première ligne la toxicité de l'alcool sur le placenta et le cerveau foetal dans un modèle murin. Le placenta est un organe transitoire essentiel au développement et à la croissance du foetus. Il assure différentes fonctions, dont le rôle de barrière sélective vis-à-vis d'agents pathogènes et toxiques maternels. L'alcool, après absorption, atteint rapidement la circulation utero-placentaire et traverse aisément les membranes afin d'être distribué à l'ensemble des tissus foetaux. Ainsi, il devient indispensable de rechercher des biomarqueurs d'exposition prénatale à l'alcool et le placenta pourrait être un candidat idéal dans cette quête. Très peu d'études concernent l'effet de l'alcool sur le placenta humain. Le but de ce travail a été d'étudier l'impact fonctionnel de la consommation d'alcool pendant la grossesse sur le placenta humain. Les résultats de ces travaux de recherche ont été orientés selon trois grands axes. Le premier a été la description du syndrome d'alcoolisme placentaire (SAP) et notamment l'étude de l'impact de l'alcool in vitro et in vivo sur les fonctions placentaires essentielles au cours de la grossesse (fonction endocrine, fonction de transport de molécules, fonction métabolique). Le deuxième axe a été de décrire la neuroplacentologie, avec notamment la cartographie de récepteurs neuronaux dans le placenta humain, l'impact de l'alcoolisation in vivo sur cet axe placenta-cerveau et des voies de signalisation essentielles à la mise en place du réseau cortical. Enfin le troisième axe a été la recherche de biomarqueurs placentaires d'alcoolisation au cours de la grossesse, en lien avec les recherches du Dr Gonzalez et son équipe sur le modèle murin, ainsi que sur l'étude de la toxicité de l'alcool sur les voies impliquées dans survie cellulaire du placenta. En conclusion nous avons montré que l'alcool impacte considérablement les fonctions placentaires essentielles au bon développement du foetus et particulièrement en lien avec le cerveau ; ces résultats nous ont permis d'obtenir des caractéristiques mesurables de l'alcoolisation in utero et identifier clairement les mécanismes fonctionnels de la toxicité de l'alcool sur le placenta au cours de la grossesse.

In France, Fetal Alcohol Syndrome (FAS) affecting 2 of 1000 births, is the most severe form related to fetal alcohol intoxication. This syndrome, linked to heavy alcohol consumption during pregnancy, is characterised by morphological abnormalities, severe neurological damage and, neurocognitive and neurobehavioral disorders. However, a growing number of women consume alcohol involuntarily at the beginning of their pregnancy or at festive occasions in single doses. These random, risky behaviours have produced children with various neurocognitive, neurobehavioral and social disorders. A new focus of research on prenatal alcohol exposure has emerged as a result of these foetal alcohol spectrum disorders (FASDs) affecting 1 of 100 births in France . These disorders are considerably less well-described and difficult to measure due to the absence of morphological abnormalities. Therefore, the major challenge in alcohol toxicity research is to identify the biomarkers of foetal alcohol exposure in utero in order to detect and treat children with these syndromes as early as possible. The AlcoBrain project, led by Dr Gonzalez, aims to study the toxicity of alcohol on the placenta and the fetal brain in a mouse model. The placenta is an essential organ for fetal development and growth. The human placenta performs various functions, including the selective exchange between the mother and the foetus. Alcohol, after absorption, passes freely from the maternal blood to the placental villi by passive diffusion, allowing it to rapidly enter the fetal circulation to be distributed to all fetal tissues. Thus, it becomes essential to investigate on new biomarkers of prenatal alcohol exposure and the placenta could be an ideal organ to find them. Moreover, very few studies concern the effects of alcohol on the human placenta. Thus, it is necessary to study the real impact of alcohol on the human placenta, its endocrine and secretory functions and its metabolic capacity. The results of this work were oriented in three main axes. The first one was the description of the Placental Alcohol Syndrome (PAS) and in particular the study of the effects of alcohol (in vitro and in vivo exposure) on the essential placental functions during pregnancy (endocrine, transport, and metabolic functions). The second part was to describe the ''Neuroplacentology'', especially with the mapping of placental neuronal receptors expression and the effects of in vivo alcohol exposure on this placenta/brain axis with the signalling pathways essential to the establishment of the cortical network. Finally, the third axis was the search of potential human placental biomarkers of alcohol exposure during pregnancy, as well as the study of alcohol toxicity on the pathways involved in placental cell survival. In conclusion, we have shown that alcohol significantly affects different placental functions. These results have allowed us to obtain measurable characteristics of in utero alcohol exposure and clearly identify the functional mechanisms of alcohol toxicity on the placenta during pregnancy.