Cibler le métabolisme comme une approche thérapeutique pour traiter le lymphome diffus à grandes cellules B : leçons apprises avec l’association des drogues antimétaboliques

Targeting metabolism as an approach to treat large B cell lymphoma : lessons learned from anti-metabolic drug combination

• Auteur / Autrice : Leonardo Lordello de Melo
• Direction : Catherine Thieblemont, Véronique Baud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance le 21/06/2022
• Etablissement(s) : Université de Paris (2019-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : OncokappaB NF-KAPPAB, différentiation et cancer (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Davi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Davi, Bruno Amati, Jean-Emmanuel Sarry
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bruno Amati, Jean-Emmanuel Sarry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Asparaginase

Metformine

Antimétabolites (anticancéreux)

Lymphome diffus à grandes cellules B

Mots clés libres

Métabolisme

LDGCB

Metformine

L-Asparaginase

Rapamycine

Metabolism

DLBCL

Metformin

L-Asparaginase

Rapamycin

Résumé

Le lymphome diffus à cellules B (LDGCB) est une hémopathie maligne courante qui peut être divisée en différents groupes selon les classifications clinique, morphologique et moléculaire. Un de ces classifications partage les LDGCB en deux groupes : récepteur de la cellule B (BCR)/proliferation et non-BCR/phosphorylation oxidative (OxPhos). Certains nutriments, principalement la glutamine et la glucose, sont utilisés de façon particulière en chaque un de ces deux groupes, indiquant des vulnérabilités métaboliques susceptibles d'être ciblées. Un étude publiée récemment a montré l'efficacité des drogues anti-métaboliques dans le traitement empirique des patients atteints de LDGCB, la L-asparaginase (Kidrolase®), la metformine et le temsirolimus faisant partie de ces drogues. Notre équipe adresse le besoin urgent de développer des nouvelles stratégies pour améliorer le pronostic des patients atteints de LDGCB, puisque 40% de ces patients ne peuvent pas être guéris avec la thérapie conventionnelle R-CHOP. Dans cette étude, nous avons évalué l'effet des drogues anti-métaboliques utilisées dans le traitement des patients avec LDGCB réfractaire ou en rechute afin de déterminer la meilleure combinaison pour favoriser la mort cellulaire dans le LDGCB. Nous avons identifié que la L-asparaginase et la metformine peuvent induire l'apoptose dans les lignées celullaires, des deux profils métaboliques, BCR et non-BCR, avec des effets pro-apoptotiques encore plus marqués quand combinées. En revanche, l'association de ces drogues anti-métaboliques avec la rapamycine n'a pas montré des effets relevants dans l'induction de la mort cellulaire. De plus, nous avons révélé des fragilités métaboliques dans le LDGCB, connectées aux changements métaboliques observés sous effet de metformine et L-asparaginase, seules ou en combinaison. Nous avons également démontré que ces drogues entraînent des modifications métaboliques qui interfèrent avec les voies mTOR et MAPK. Le traitement avec doxorubicine était encore plus efficace dans l'induction de la mort cellulaire de lignées celullaires dérivées de LDGCB quand associée avec metformine et L-asparaginase. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que metformine et L-asparaginase sont efficaces contre les lignées celullaires dérivées de LDGCB, avec plus de bénéfice en combinaison, ce que peut constituer une nouvelle alternative thérapeutique aux patients atteints de LDGCB.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a common hematological malignancy, that can be subdivided into different groups according to clinical, morphological and molecular classifications. One of these classifications stratifies DLBCL as two distinct clusters: B-cell receptor (BCR)/proliferation and non BCR/oxidative phosphorylation (OxPhos). Each of these clusters utilizes specific nutrients in a particular manner, mainly represented by glutamine and glucose, revealing targetable metabolic vulnerabilities. Anti-metabolic drugs have been successfully used in a recently published empirical treatment for DLBCL patients, which included L-asparaginase (Kidrolase®), metformin and temsirolimus. Our group addressed the urgent need to develop new strategies aiming to improve the clinical outcome of patients with DLBCL, as about 40% of the patients cannot be cured by conventional R-CHOP regimen. In this study, we evaluated the effect of anti-metabolic drugs used to treat patients with relapsed/refractory DLBCL in order to determine the most beneficial combination to promote cell death against DLBCL. We have identified that metformin and L-asparaginase can induce apoptosis against patient-derived DLBCL cell lines, either with BCR or non BCR profile, showing stronger pro-apoptotic effect when these drugs are combined. In contrast, combination of rapamycin with these anti-metabolic drugs did not show relevant induction of cell death. In addition, we have unveiled some of the metabolic vulnerabilities of DLBCL regarding nutrients, which were connected to the metabolic shift observed upon the use of metformin and L-asparaginase, either alone or in combination. We have also demonstrated that these drugs induce metabolic alterations that interfere with mTOR and MAPK pathways. Treatment with doxorubicin was even more efficient in inducing cell death against patient-derived DLBCL cell lines when combined with metformin and L-asparaginase. Taken together these findings suggest that metformin and L-asparaginase are useful against patient-derived DLBCL cell lines, with more beneficial effect when combined, which could represent a therapeutical option for patients with DLBCL.