Thèse soutenue

Cibler le métabolisme comme une approche thérapeutique pour traiter le lymphome diffus à grandes cellules B : leçons apprises avec l’association des drogues antimétaboliques

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Auteur / Autrice : Leonardo Lordello de Melo
Direction : Catherine ThieblemontVéronique Baud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Hématologie
Date : Soutenance le 21/06/2022
Etablissement(s) : Université de Paris (2019-....)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : OncokappaB NF-KAPPAB, différentiation et cancer (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Frédéric Davi
Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Davi, Bruno Amati, Jean-Emmanuel Sarry
Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Amati, Jean-Emmanuel Sarry

Résumé

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Le lymphome diffus à cellules B (LDGCB) est une hémopathie maligne courante qui peut être divisée en différents groupes selon les classifications clinique, morphologique et moléculaire. Un de ces classifications partage les LDGCB en deux groupes : récepteur de la cellule B (BCR)/proliferation et non-BCR/phosphorylation oxidative (OxPhos). Certains nutriments, principalement la glutamine et la glucose, sont utilisés de façon particulière en chaque un de ces deux groupes, indiquant des vulnérabilités métaboliques susceptibles d'être ciblées. Un étude publiée récemment a montré l'efficacité des drogues anti-métaboliques dans le traitement empirique des patients atteints de LDGCB, la L-asparaginase (Kidrolase®), la metformine et le temsirolimus faisant partie de ces drogues. Notre équipe adresse le besoin urgent de développer des nouvelles stratégies pour améliorer le pronostic des patients atteints de LDGCB, puisque 40% de ces patients ne peuvent pas être guéris avec la thérapie conventionnelle R-CHOP. Dans cette étude, nous avons évalué l'effet des drogues anti-métaboliques utilisées dans le traitement des patients avec LDGCB réfractaire ou en rechute afin de déterminer la meilleure combinaison pour favoriser la mort cellulaire dans le LDGCB. Nous avons identifié que la L-asparaginase et la metformine peuvent induire l'apoptose dans les lignées celullaires, des deux profils métaboliques, BCR et non-BCR, avec des effets pro-apoptotiques encore plus marqués quand combinées. En revanche, l'association de ces drogues anti-métaboliques avec la rapamycine n'a pas montré des effets relevants dans l'induction de la mort cellulaire. De plus, nous avons révélé des fragilités métaboliques dans le LDGCB, connectées aux changements métaboliques observés sous effet de metformine et L-asparaginase, seules ou en combinaison. Nous avons également démontré que ces drogues entraînent des modifications métaboliques qui interfèrent avec les voies mTOR et MAPK. Le traitement avec doxorubicine était encore plus efficace dans l'induction de la mort cellulaire de lignées celullaires dérivées de LDGCB quand associée avec metformine et L-asparaginase. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que metformine et L-asparaginase sont efficaces contre les lignées celullaires dérivées de LDGCB, avec plus de bénéfice en combinaison, ce que peut constituer une nouvelle alternative thérapeutique aux patients atteints de LDGCB.