Exploration fonctionnelle et moléculaire d'un modèle de cardiomyopathie induite par le stress du type Takotsubo

Functional and molecular investigation of a model of Takotsubo-type stress-induced cardiomyopathy

• Auteur / Autrice : Thulaciga Yoganathan
• Direction : Bertrand Tavitian
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imageries
• Date : Soutenance le 01/04/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Paris ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Ghezzi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadjia Kachenoura, Fabien Hyafil, Elie Mousseaux
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : John Prior, Olivier Lairez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique

Tomographie par émission

Catécholamines

Métabolisme

Coeur

Myocarde -- Maladies

Syndrome de tako-tsubo

Mots clés libres

Syndrome de Takotsubo

Cardiomyopathie induite par le stress

Métabolisme cardiaque

Catécholamines

Imageries cardiovasculaires

TEP FDG

PETRUS cardiaque

IRM cardiaque

Strain cardiaque

Takotsubo syndrome

Acute stress-induced cardiomyopathy

Cardiac metabolism

Catecholamines

Cardiovascular imaging

PET FDG

Cardiac PETRUS

Cardiac MRI

Cardiac strain

Résumé

La cardiomyopathie induite par le stress ou syndrome de Takotsubo (TTS) est une maladie cardiaque déclenchée par un stress émotionnel ou physique et se produisant majoritairement chez les femmes ménopausées. Dans sa phase aigüe le TTS se présente comme un syndrome coronarien aigu (SCA) : douleur thoracique d'apparition brutale, insuffisance cardiaque, anomalies électrocardiographiques. Cependant, l'élévation des biomarqueurs plasmatiques reste modérée et surtout la coronarographie ne retrouve aucune obstruction coronaire, excluant le diagnostic de SCA. De façon typique mais inconstante, le ventricule gauche du TTS présente un ballonnement apical donnant au coeur la forme d'un piège à poulpe (qu'on appelle takotsubo en japonais). Cette image disparait en quelques semaines ou quelques mois et les suites sont généralement favorables, ainsi certains auteurs ont qualifié le TTS de « syndrome d'insuffisance cardiaque aiguë et généralement réversible ». Cependant, la réversibilité a été récemment remise en question par des études épidémiologiques. Ghadri et collaborateurs qui ont suivi sur 10 ans des patients atteints soit de TTS soit de SCA ont montré que les deux pathologies présentent des risques de mortalité et de morbidité similaires. Le TTS s'avère être une cardiomyopathie complexe qui mérite plus d'attention de la part du corps médical et des chercheurs. Les mécanismes qui le déclenchent ou qui accompagnent sa progression, qu'elle soit réversible ou non, restent à élucider. Le mécanisme le plus fréquent chez les patients TTS est une libération brutale de catécholamines sécrétées en réponse à un stress aigu. Les objectifs de ma thèse étaient de mettre en évidence la chronologie des événements anatomiques, fonctionnels, physiologiques, métaboliques, vasculaires et tissulaires au cours du TTS, les mécanismes moléculaires expliquant la survenue de l'atteinte cardiaque et la nature et l'origine des éventuelles séquelles irréversibles à long terme. Partant du principe que le stress est le facteur déclencheur de TTS, nous avons utilisé un modèle animal mimant cette poussée aigue de catécholamines. Nous avons validé ce modèle en le comparant avec la description clinique du TTS, en utilisant 1) des techniques d'imagerie cardiaque in vivo : échographie, imagerie par résonance magnétique et tomographie d'émission de positons couplée ou non à l'échographie ultrarapide ; 2) des analyses histologiques et biochimiques et 3) l'analyse protéomique du tissu cardiaque. Nos résultats montrent qu'une seule administration aigüe de catécholamines suffit à récapituler les signes cliniques de la dysfonction ventriculaire du TTS et leur réversibilité apparente. De plus, ils montrent que cette seule et unique administration est responsable d'un remodelage métabolique, tissulaire et fonctionnel irréversible du coeur, expliquant la morbi-mortalité à long terme du TTS.

Stress-induced cardiomyopathy or Takotsubo syndrome (TTS) is a heart disease triggered by emotional or physical stress and occurring predominantly in postmenopausal women. In its acute phase, TTS presents as acute coronary syndrome (ACS): sudden onset of chest pain, heart failure, electrocardiographic abnormalities. However, the elevation of plasma biomarkers remains moderate, and, above all, coronary angiography does not reveal any coronary obstruction, ruling out the diagnosis of ACS. Typically, but inconsistently, the left ventricle of the TTS presents an apical ballooning giving the heart the shape of an octopus trap (called takotsubo in Japanese). This image disappears in a few weeks or months and the aftermath is generally favourable, so some authors have called TTS an ''acute and generally reversible heart failure syndrome''. However, reversibility has recently been questioned by epidemiological studies. Ghadri and colleagues who followed patients with either TTS or ACS over 10 years showed that both conditions have similar mortality and morbidity risks. TTS is proving to be a complex cardiomyopathy that deserves more attention from the medical profession and researchers. The mechanisms that trigger it or accompany its progression, whether reversible or not, remain to be elucidated. The most common mechanism in TTS patients is an abrupt release of catecholamines secreted in response to acute stress. The objectives of my thesis were to highlight the chronology of anatomical, functional, physiological, metabolic, vascular and tissue events during TTS, the molecular mechanisms explaining the occurrence of cardiac damage and the nature and origin of possible irreversible long-term sequelae. Based on the principle that stress is the triggering factor of TTS, we used an animal model mimicking this acute catecholamine surge. We validated this model by comparing it with the clinical description of TTS, using 1) in vivo cardiac imaging techniques: ultrasound, magnetic resonance imaging and positron emission tomography coupled or not with ultrafast ultrasound; 2) histological and biochemical analyses and 3) proteomic analysis of cardiac tissue. Our results show that a single acute administration of catecholamines is sufficient to recapitulate the clinical signs of ventricular dysfunction in TTS and their apparent reversibility. Furthermore, they show that this single administration is responsible for irreversible metabolic, tissue and functional remodeling of the heart, explaining the long-term morbidity and mortality of TTS.