Développement de nouvelles méthodologies pour accéder à des inhibiteurs de ß-lactamase de seconde génération de type diazabicyclooctanes

Development of new methodologies to access second-generation ß-lactamase inhibitors based on a diazabicyclooctane scaffold

• Auteur / Autrice : Flavie Bouchet
• Direction : Mélanie Ethève-Quelquejeu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 18/02/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (Paris ; 1998-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Belmont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Belmont, Kevin Cariou, Marion Flipo, Olivier Venier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Kevin Cariou, Marion Flipo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thiourée

β-lactamases

Inhibiteurs de la bêta-lactamase

Résistance aux bêta-lactamines

Antibiotiques

Mots clés libres

Antibiotiques

Résistance aux ß-lactamines

Bêta-lactamases

Inhibiteurs de ß-lactamase

Avibactam

Diazabicyclooctane

Chimie organique

Triazole

Ligation de Staudinger traceless

Thiourée

Antibiotics

Beta-lactam resistance

Beta-lactamases

Beta-lactamase inhibitors

Avibactam

Diazabicyclooctane

Organic chemistry

Triazole

Traceless Staudinger ligation

Thiourea

Résumé

Bien que les antibiotiques ß-lactame demeurent le traitement de première intention de nombreuses infections bactériennes, leur efficacité est menacée par plusieurs mécanismes de résistance dont le plus important résulte de la production de ß-lactamases chez les bactéries à Gram négatif. Pour parer à ce phénomène de résistance et préserver l'arsenal thérapeutique existant, une stratégie consiste alors à co-administrer des inhibiteurs de ces enzymes aux ß-lactamines afin de restaurer leur activité antibactérienne. L'avibactam a été le premier représentant d'une seconde génération d'inhibiteurs de ß-lactamase à être approuvé en 2015, pour une utilisation clinique en association avec la céftazidime. Il diffère des inhibiteurs de première génération par sa structure originale de type diazabicyclooctane (DBO), dans laquelle une urée bicyclique remplace alors le noyau ß-lactame. L'avibactam étant un puissant inhibiteur de ß-lactamase, la fonctionnalisation du cycle DBO est largement explorée depuis quelques années dans l'optique d'améliorer notamment le spectre d'inhibition de ces composés. Le développement de nouvelles méthodes pour accéder à des DBOs fonctionnalisés est donc particulièrement intéressant pour permettre la modification et l'optimisation de ces structures. Dans le cadre de ces travaux de thèse, trois stratégies ont été mises au point pour accéder à de nouvelles molécules basées sur le noyau diazabicyclooctane. La première a consisté à introduire de la diversité moléculaire en position C2 du cycle DBO par des réactions de cycloadditions azoture-alcyne métallo-catalysées à partir d'un précurseur DBO-azoture. Le développement de deux variantes catalysées au cuivre (I) et au ruthénium (II) a alors conduit à l'obtention d'une large série de composés permettant d'étudier, sur un panel de cinq ß-lactamases, l'impact de l'introduction de divers substituants sur le cycle DBO par la formation d'un lien 1,2,3-triazole. La seconde stratégie a ensuite été de développer une méthodologie originale basée sur la ligation de Staudinger traceless pour fonctionnaliser efficacement cette position à partir du même précurseur DBO-azoture. Cette alternative au couplage classique à partir d'un DBO-amine et d'un acide carboxylique activé, non rapportée dans la littérature, a alors permis d'introduire un nouveau lien amide fonctionnalisé sur le cycle DBO. La dernière modification explorée a finalement consisté à modifier le motif urée du cycle DBO par une fonction thiourée, dans l'optique d'étudier l'impact de celle-ci vis-à-vis de l'inhibition de ß-lactamases.

Despite ß-lactam antibiotics remain the first-line treatment for many bacterial infections, their efficacy is threatened by several resistance mechanisms. The most important is the production of ß-lactamases in Gram-negative bacteria. In order to fight this resistance and preserve the existing therapeutic arsenal, one strategy consists in co-administering inhibitors of these enzymes to ß-lactams in order to restore their antibacterial activity. Avibactam was the first representative of a second-generation of ß-lactamase inhibitors to be approved in 2015 for clinical use in combination with ceftazidime. It differs from first-generation inhibitors by its original diazabicyclooctane (DBO) scaffold, in which a bicyclic urea replaces the ß-lactam moiety. Since avibactam is a powerful ß-lactamase inhibitor, the functionalization of the DBO scaffold has been widely explored to improving the inhibition spectrum of these compounds. The development of new methods to access functionalized DBOs is therefore particularly interesting to allow the modification and optimization of these structures. In this work, three strategies were developed to access new molecules based on the diazabicyclooctane scaffold. The first consists in the introduction of molecular diversity into the C2 position of the DBO ring by metal-catalyzed azide-alkyne cycloadditions reactions from a DBO-azide precursor. The development of two metal-mediated cycloaddition pathways (with copper (I) and ruthenium (II)) gave access to a wide range of compounds which provided the opportunity to study, on a panel of five ß-lactamases, the impact of the introduction of various substituents on the DBO scaffold by the formation of a 1,2,3-triazole link. In the second strategy we developed an original methodology based on the traceless Staudinger ligation to effectively functionalize this position from the same DBO-azide precursor. This alternative to the classic coupling from a DBO-amine and an activated carboxylic acid, not reported in the literature, then enabled the introduction of a new functionalized amide link on the DBO scaffold. The last modification explored is the replacement of the urea moiety of the DBO ring by a thiourea function, in order the evaluate its reactivity toward ß-lactamases inhibition.