Caractérisation d'une sous-population de LT γδ régulateurs dans les cancers solides humains

Characterization of regulatory γδ T lymphocytes subpopulation in human solid cancers

• Auteur / Autrice : Ghita Chabab
• Direction : Virginie Lafont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 16/11/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : William Jacot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Dechanet-Merville, Emmanuel Scotet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs du sein

Ovaire -- Tumeurs

Micro-environnement tumoral

Tumeurs

Lymphocytes -- Immunologie

Immunosuppression

Mots clés libres

Immunosuppression

Microenvironement tumoral

Immunologie

Lymphocytes innés

Spatiale

LT γδ

Immunosuppression

Tumor microenvironment

Immunology

Innate lymphocytes

Spatial

Γδ T cells

Résumé

Les LT γδ contribuent à l'immunité anti-tumorale au sein du microenvironnement tumoral dans divers cancers. Malgré leurs fonctions effectrices bien décrites, de récentes études ont corrélé leur présence dans le microenvironnement tumoral à une meilleure progression des tumeurs solides, suggérant que les LT γδ peuvent présenter des activités pro-tumorales. Mon projet visait à caractériser ces LT γδ présentant des activités tumorales et à déchiffrer leur rôle dans le cancer. Nous avons démontré in vitro que les signaux inflammatoires favorisent le développement d'une sous-population de LT γδ régulateurs caractérisée par l'expression de CD73 et affichant des fonctions immunosuppressives par la production de molécules immunosuppressives telles que l'IL-10, l'adénosine et le facteur angiogénique et chimiotactique IL-8. Le défi associé à la caractérisation des LT γδ CD73+ réside dans l'évaluation de leur existence in vivo ainsi que de leur pertinence dans les cancers humains. Nous avons montré dans le cancer du sein que ~20% des lymphocytes γδ infiltrant la tumeur (γδ TILs) expriment CD73 et présentent les mêmes fonctions immunosuppressives que celles décrites in vitro, suggérant qu'ils pourraient favoriser le développement tumoral via ces mécanismes. En accord avec ces observations, nous avons montré que la présence de γδ TILs est associée à des grades tumoraux tardifs dans le cancer du sein. Nous avons étendu ces observations au cancer ovarien et montré que la densité des CD73+ γδ TILs est négativement corrélée à la survie des patients, suggérant que la densité des γδ TILs CD73+ pourrait être utilisée comme facteur pronostic en clinique. En utilisant l'imagerie par cytométrie de masse, nous avons étudié les réseaux cellulaires des γδ TILs régulateurs (CD73+) et de leurs homologues effecteurs (CD73-) dans les tumeurs d’ovaire afin de mieux comprendre leur rôle dans le cancer. Nos données montrent des écosystèmes immédiats différents pour les γδ TILs CD73+ par rapport aux CD73 renforçant l'idée que les LT γδ CD73+ et CD73- sont fonctionnellement différents.Dans l'ensemble, ces données améliorent nos connaissances sur l'immunobiologie des LT γδ dans le développement du cancer chez l’Homme, avec notamment la caractérisation approfondie du ce nouvel sous-ensemble de LT γδ régulateurs, leur localisation et leurs fonctions au sein du microenvironnement tumoral.

Γδ T cells contribute to the anti-tumor immunity within the tumor microenvironment in various cancers. Despite their well-described effector functions, recent studies correlated their presence in the tumor microenvironment with solid tumor progression suggesting that γδ T cells may display pro-tumor activities. My project aimed to characterize those regulatory γδ T cells and decipher their role in cancer.We demonstrated in vitro that inflammatory signals promote the development of a regulatory γδ T cell sub-population characterized by the expression of CD73 and displaying immunosuppressive functions through the production of immunosuppressive molecules such as IL-10, adenosine and the angiogenic and chemotactic factor IL-8. The challenge associated with the characterization of CD73+ γδ T cells resides in assessing their existence in vivo as well as their relevance in human cancers. We showed in human breast cancer that ~20% of tumor infiltrating γδ T lymphocytes (TILs) expressed CD73 and displayed the same immunosuppressive functions as described in vitro, suggesting that they could promote tumor development via these mechanisms. In line with these observations, we showed that the presence of γδ TILs is associated with late tumor grades in breast cancer. We extended such observations to ovarian cancer and showed that the density of CD73+ γδ TILs negatively correlates with patient survival, suggesting that CD73+ γδ TILs density could be used as a prognosis factor. Using Imaging by Mass Cytometry, we investigated the cellular networks of regulatory γδ TILs (CD73+) and their effector counterpart (CD73-) in breast and ovarian tumors to better understand their role in cancer. Our data show different ecosystems for CD73+ compared to CD73- γδ TILs reinforcing the idea that CD73+ and CD73- γδ T cells are functionally different.Altogether, these data improve our knowledge on human γδ T cell biology during cancer development, with the in-depth characterization of the new regulatory γδ T cell subset, their localization and their functions within the tumor microenvironment.