Rôle protecteur de la microglie et des lymphocytes T dans un modèle murin d’épilepsie du lobe temporal mésial
Auteur / Autrice : | Maria Moreno Montano |
Direction : | Etienne Audinat |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 22/09/2022 |
Etablissement(s) : | Université de Montpellier (2022-....) |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : Thierry Vincent |
Examinateurs / Examinatrices : Etienne Audinat, Thierry Vincent, Elena Avignone, Guillaume Dorothée | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Elena Avignone, Guillaume Dorothée |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
L’épilepsie du lobe temporal mésial (ELTM) se manifeste par une hypersynchronisation de l’activité de réseaux neuronaux de structures du cerveau impliquées dans certaines formes de mémoires et d’émotions. Ce dysfonctionnement neuronal, qui se traduit par des crises spontanées focales, est la principale cible des traitements actuels. La pharmacorésistance s’élève à 70% et la seule option curative est la résection chirurgicale du foyer épileptique. Il est donc urgent d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.Ma thèse s’intéresse à la réponse neuroinflammatoire associée à l’ELTM. Le processus épileptogénique s’accompagne d’une réactivité gliale qui promeut un micro-environnement pro-inflammatoire délétère, amplifié par la rupture de la barrière hématoencéphalique (BHE). L’infiltrat leucocytaire observé chez les patients atteints d’ELTM suggère une potentielle interaction le cerveau et la périphérie. La fréquence des crises s'intensifie généralement en parallèle avec l'aggravation de ces lésions cérébrales, laissant sous-entendre que les crises en elles-mêmes pourraient avoir une action pathogène sur le tissu cérébral. Cependant, les données obtenues chez l’Homme où les zones de propagation de crises ne sont pas toujours lésées, suggèrent que les crises ne provoquent pas de dommage. Ce phénomène pourrait s’expliquer par l’existence de mécanismes endogènes protecteurs qui limiteraient les effets nocifs de l’hyperexcitabilité du réseau, préservant ainsi le tissu des lésions.Des données encore rares montrent que cette réponse pro-inflammatoire délétère est en partie contrecarrée par une composante anti-inflammatoire endogène impliquant notamment microglie et lymphocytes T. Mon hypothèse est que l’interaction entre microglie et lymphocytes T est responsable de cet effet protecteur anti-inflammatoire observé dans l’épilepsie. J’ai observé que dans un modèle murin d’ELTM, l’absence de lymphocytes T (souris CD3ԑ-/-) s’accompagne de la perte d’une réponse anti-inflammatoire de la microglie, d’une augmentation des crises et de l’apparition de lésions tissulaires dans des zones de propagation des crises. Ces observations suggèrent que les lymphocytes T sont essentiels pour orienter un phénotype anti-inflammatoire microgliale, limiter les crises et protéger les zones de propagation des dommages tissulaires.La phénocopie du phénotype CD3ԑ-/- obtenue par l’inactivation fonctionnelle aigue de lymphocytes T régulateurs (Tregs indispensables à l’homéostasie immunitaire), suggère que la population des Tregs est responsable de la polarisation de la microglie vers un phénotype anti-inflammatoire protecteur. L’existence d’une communication entre Treg et microglie a été testée par une expérience de déplétion microgliale qui a reproduit le phénotype des souris dépourvues de lymphocytes T. Nous démontrons pour la première fois une implication simultanée de la microglie et des Tregs dans des mécanismes endogènes anti-inflammatoires protecteurs. Ainsi, l’absence de lésion dans les aires de propagation des crises repose sur une interaction efficace entre différentes composantes de l’immunité qui protège le cerveau des dommages que peuvent entrainer la répétition des crises. Ces résultats confortent l’hypothèse selon laquelle les crises spontanées en elles-mêmes n’endommagent pas le cerveau.La pertinence clinique de ce projet reposera sur la possibilité de tester chez l’Homme, de nouveaux biomarqueurs pro- et anti-inflammatoires validés sur notre modèle de souris. Approfondir cette recherche contribuerait donc à la coopération entre chercheurs et cliniciens, indispensable à une meilleure compréhension de la physiopathologie. Cette translation de mes résultats à la clinique, ouvrirait la voie au développement de nouvelles stratégies anti-inflammatoires. Cette approche permettra de contourner la pharmacorésistance associée au médicaments antiépileptiques qui ciblent les neurones, et aider l’amélioration du traitement de l’ELTM.