Rôle de la fonction primaire du greffon d'îlots pancréatiques et impact sur le succès de la transplantation d'îlots pancréatiques

Primary islet graft function and its impact on the success of pancreatic islet transplantation

• Auteur / Autrice : Mikaël Chetboun
• Direction : Francois Pattou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chirurgie viscérale et digestive
• Date : Soutenance le 09/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète (Lille) - Recherche translationnelle sur le diabète - U 1190
• Jury : Président / Présidente : Marc Hazzan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Hubert, Lionel Badet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michael R. Rickels, Lorenzo Piemonti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résultat thérapeutique

Pronostic

Allogreffes

Ilots pancréatiques

thérapie

Diabète

Évaluation médicale

Pronostic (médecine)

Allogreffes

Îlots pancréatiques

Diabètes -- Thérapeutique

Mots clés libres

Diabète

Transplantation

Allogénique

Îlots de Langerhans

Prédiction

Résultats

Diabetes

Transplantation

Allogeneic

Pancreatic islet

Prediction

Outcomes

Résumé

La transplantation d'îlots de Langerhans (TIL) allogénique intrahépatique, issus des cellules d'un pancréas de donneur cadavérique est une thérapie validée de remplacement des cellules β du diabète de type 1 (DT1) sévère et permet de restaurer la sécrétion endogène d'insuline, diminuent les hypoglycémies sévères et maintiennent un équilibre glycémique optimale.Une étude récente montre des bénéfices métaboliques durables (≥20 ans) chez les patients greffés avec un greffon fonctionnel.Cependant, dans les 5 premières années, la moitié des patients connaissent une perte du greffon comme rapporté dans le registre international (CITR).Cet échec est multifactoriel et dépend des caractéristiques du donneur, du receveur, de l'isolement, de la transplantation et de l'immunosuppression.Notre travail s'est concentré sur l'optimisation de la TIL et sur le rôle prédictif de la fonction primaire du greffon d'îlots (PGF). Nous avons exploré sur la cohorte lilloise, la relation entre le PGF et les résultats de la TIL à 5 ans chez les receveurs de greffe d'îlots seuls (14 ITA) et de greffe d'îlots après rein (14 IAK).La PGF, mesuré par le Beta-score un mois après la dernière infusion était optimale chez 18 patients (64%) (Beta-score ≥7) et suboptimale chez 10 patients (36%) (Beta-score <7).82 % (IC95 %, 62-92) des patients ont bénéficié d'une survie du greffon et 39%(22-57) étaient insulino-indépendants à 5 ans. Les patients avec une PGF optimale avaient une survie prolongée du greffon à 5 ans par rapport à ceux présentant une PGF sous-optimale : 100 % vs 50 % (18-75), respectivement (P <0,001).56%(31-75) vs 10%(1-36) de ces patients (P < 0,001) étaient insulino-indépendants à 5 ans, respectivement. Les patients avec une PGF sous-optimale avaient un risque 6 fois plus élevé de reprise de l'insuline, et 13 fois plus élevé de perte du greffon à 5 ans.28%(13-45) des patients étaient insulino-indépendants et 78%(57-89) avaient un greffon fonctionnel à 10 ans. La PGF optimale était associée au succès durable de la TIL à 10 ans. Le type de receveur (ITA/IAK) n'avait pas d'impact sur le succès.Ensuite, nous avons participé au raffinement de la définition du succès des stratégies de remplacement des cellules β, en appliquant les données de la surveillance continue du glucose (CGM) collectées pendant 10 ans chez 39 patients ITA et 16 IAK diabétiques et comparées aux quatre catégories de succès.Après la TIL, le temps médian (IQR) passé dans l'intervalle glycémique recommandé (70-180 mg/dL) s'est progressivement et significativement amélioré et le temps passé en dessous de cette limite (HYPO <70 mg/dL) a significativement diminué, et ce graduellement dans les catégories croissantes de succès de la greffe nous permettant d'affiner la définition du succès en incluant les mesures du CGMS.Enfin, nous avons exploré la plus grande population de transplantés d'îlots dans le registre international du CITR chez 1210 patients. La PGF a confirmé être liée au succès de la TIL à 5 ans et cette association était linéaire, avec une réponse dose-dépendante et indépendamment du nombre d'infusions, de la masse totale d'îlots transplantés et du régime d'immunosuppression. La PGF, mesurée 28 jours après la dernière infusion, permettait de prédire le résultat de la TIL avec une bonne précision.En conclusion, la PGF pourrait influencer la pratique clinique actuelle en informant, un mois après la dernière infusion d'îlots, la décision de répéter ou non une nouvelle infusion et pourrait servir de critère de jugement précoce dans les essais futurs.Des études cliniques récentes en cours ont rapporté le premier patient traité par transplantation intraportale de « d'îlots » pancréatiques dérivés de cellules souches et ont montré une amélioration significative du contrôle glycémique.La PGF pourrait ainsi permettre d'identifier la dose nécessaire et optimale de cellules souches à transplanter pour atteindre un succès métabolique durable chez les patients diabétiques.

Pancreatic islet transplantation (IT) is an established β-cell replacement therapy for the treatment of severe type 1 Diabetes (T1D). The allogeneic human islet isolated from a pancreas procured from a brain-dead donor and transplanted under immunosuppression in the liver allows restoration of endogenous insulin secretion which decreases severe hypoglycemic events and maintains optimal glucose balance and quality of life.A recent study reported patients with prolonged islet graft survival and sustained metabolic benefits for at least 20 years.Unfortunately, Half of the patients will experience islet graft failure within the first 5 years after IT, as reported by the international Collaborative Islet Transplant Registry (CITR).This failure is multifactorial and is due to the characteristics of the donor, recipient, isolation process, cell culture, transplantation and immunosuppressive.Our work focused on the optimization of IT and especially on the predictive role of the primary islet graft function (PGF).We firstly explored on the Lille cohort (2003-2012, 28 adult T1D patients), the relationship between PGF and 5-year IT outcomes on islet transplant alone (14 ITA) and islet-after-kidney transplantation (14 IAK) recipients.PGF, measured with the Beta-score one month after the last islet infusion was optimal in 18 patients (64%) (Beta-score ≥7) and suboptimal in 10 patients (36%) (Beta-score <7).82%(95% CI, 62-92) of patients sustained graft survival and 39%(22-57) were insulin-independent at 5 years. Optimal PGF recipients had better 5-year graft survival rate than suboptimal PGF recipients with 100% vs 50%(18-75), respectively (P <0.001).56%(31-75) vs 10%(1-36), (P < 0.001) were insulin-independent at 5 years, respectively. Patients with suboptimal PGF had a 6-fold higher risk of insulin reintroduction, and a 13-fold higher risk of graft failure at 5 years.28%(13-45) of patients remained insulin independent and graft function was sustained in 78%(57-89) at 10 years. We then confirmed that optimal PGF confirmed to be associated with sustained IT success in the long-term. Type of recipient (ITA/IAK) did not impact success.In the second part of our work, we participated in the refinement of the definition of the β-cell replacement success, by applying the measure of continuous glucose monitoring (CGM).Data were collected for 10 years in 39 ITA and 16 IAK T1D recipients and compared to the four categories of success at any time points.Following IT, the median (IQR) time spent in the glucose range (70-180 mg/dL) was gradually and significantly improved and the time spent below the range (HYPO <70 mg/dL) was significantly and gradually decreased in patients with failure, marginal, good and optimal categories of success, respectively, and allowed us to refine the definition of success by including CGMS measures.Finally, our last work explored the largest population of islet transplant recipients in the CITR. PGF confirmed to be related to the 5-year IT success and this association was linear, resulting in a dosage-effect response independently from the number of infusions, total islet mass transplanted, and immunosuppression regimen in this large observational cohort study of 1210 patients. PGF measure, 28 days after the last infusion predicted IT outcome with good accuracy.In conclusion, PGF could guide current clinical practice by informing one month after the last infusion, the decision to repeat a new islet infusion or not and could serve as an early surrogate endpoint in future trials.Recent ongoing clinical studies reported the first patient treated with intraportal transplantation of pancreatic islet-like cells derived from stem cells and observed significant improvement in glycemic control and decrease in exogenous insulin requirements.PGF could also allow to identify in future trials the required and optimal dose of transplanted stem cells to reach a sustainable metabolic success in diabetic patients.