Déterminants cliniques, physiopathologiques et pronostics associés aux complications liées à l’hémostase au cours des assistances circulatoires de courte durée à pompe centrifuge

Clinical, pathophysiological, and prognostic factors associated with hemostasis-related complications during centrifugal pump-based short-term circulatory support

• Auteur / Autrice : Mouhamed Djahoum Moussa
• Direction : Sophie Susen, Emmanuel Robin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 02/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète (Lille) - Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011
• Jury : Président / Présidente : Benoît Vallet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Susen, Anne Godier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alain Stepanian, Isabelle Gouin-Thibault

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hémostase

Thrombose

prévention et contrôle

Hémorragie

Assistance circulatoire mécanique

effets indésirables

Oxygénation extracorporelle sur oxygénateur à membrane

thérapie

Choc cardiogénique

Hémostase

Thrombus

Thrombose

Prévention

Hémorragie

Circulation extracorporelle

Complications (médecine)

ECMO (médecine)

Thérapeutique -- Complications (médecine)

Choc cardiogénique

Mots clés libres

ECMO veino-artérielle périphérique

Hémorragie majeure

Complication thrombotique

Histologie

Revêtement de surface

Monitoring anticoagulation

Mortalité

Peripheral veno-arterial ECMO

Major bleeding

Thrombotic complications

Histology

Surface coating

Anticoagulation monitoring

Mortality

Résumé

La problématique de cette thèse est la caractérisation des complications liées à l’hémostase chez le patient assisté par ECMO-VA périphérique afin d’en améliorer la prévention et de rationaliser les approches antithrombotiques en usage. Dans une première étude, nous avons décrit qualitativement et quantitativement la composition des thrombi formés sur les circuits d’ECMO-VA. Nous avons observé que ces thrombi sont majoritairement composés de VWF, de fibrine et dans une moindre proportion de plaquettes et d’érythrocytes. Notre approche quantitative a également permis de mettre en évidence la présence de NETs en l’absence de toute pathologie septique active, confirmant la possibilité d’une NETose aseptique sous ECMO-VA. Par une analyse en cluster hiérarchique, nous avons identifié 2 types de thrombi pouvant relever chacun d’un mécanisme de formation différent. Dans cette étude, la localisation des thrombi sur le circuit d’ECMO-VA n’impactait pas leurs compositions, ce qui souligne l’hétérogénéité des thrombi formés sous ECMO-VA et la multiplicité des mécanismes à l’origine de la thrombinoformation dans ce contexte. Dans un second travail, nous avons comparé la performance des revêtements de surfaces des circuits d’ECMO-VA à réduire la thrombinoforation et ses conséquences cliniques. Deux des revêtements les plus utilisés en routine étaient comparés : celle à base de phosphorylcholine et à base d’héparine. Nous avons observé un taux de complications thrombotiques plus conséquent dans le groupe phosphorylcholine sans surrisque hémorragique ou de mortalité dans les deux groupes. Par ailleurs, comparativement aux thrombi issus des jonctions de circuits traités par revêtement de phosphorylcholine, ceux provenant de circuits traités par polysaccharide-albumine étaient plus pauvres en VWF. Notre travail suggère que l’intensité de l’anticoagulation devrait être modulée en fonction du type de revêtement de surface du circuit d’ECMO. Notre troisième étude avait pour but d’identifier les saignements les plus graves justifiants d’une prise en charge clinique agressive et d’un investissement plus conséquent en recherche. À cette fin, nous avons comparé l’association entre 3 classifications de saignement avec la mortalité à 28 jours. La définition ELSO déjà en usage et les classes de la classification BARC ≥ type 2 étaient associées à la mortalité et retenues donc comme définitions de l’hémorragie majeure. Les facteurs biologiques prédictifs de l’hémorragie grave d’après la définition de l’ELSO étaient la baisse du fibrinogène, du compte plaquettaire et de l’hémoglobine à la canulation. L’indice de masse corporelle et l’étiologie postcardiotomie étaient également prédictifs de la survenue de cette complication. Dans un travail additionnel portant sur la thématique de la thèse, nous avons étudié deux des tests les plus utilisés pour la surveillance de l’héparinothérapie systémique sous ECMO, le TCA et l’activité Anti-Xa afin d’identifier le plus pertinent. Pour ce faire, dans un premier objectif nous avons étudié la relation entre ces deux tests puis avons analysé dans un second objectif l’impact de facteurs biologiques d’influences sur cette relation. Ensuite, nous avons déterminé leurs associations avec les complications thrombotiques et hémorragiques. Bien qu’étant linéairement associé, le taux de discordance entre leurs mesures était de 39 % pour une fenêtre référence d’Anti-Xa de 0,3 — 0,7 UI/mL. Ni le TCA et ni l’Anti-Xa n’étaient associées aux complications thrombotiques ou hémorragiques [...]

The purpose of this dissertation is to characterize hemostasis-related complications in patients supported by peripheral VA-ECMO to improve their prevention and to optimize the antithrombotic therapeutic approaches in use. In a first study, we qualitatively and quantitatively described the composition of thrombi collected from the VA-ECMO circuits. We observed that these thrombi are mainly made of VWF, fibrin and in a lesser proportion of platelets and RBCs. Our quantitative approach also allowed us to demonstrate the presence of NETs while there was no active septic, confirming the possibility of aseptic NETosis under VA-ECMO. By hierarchical cluster analysis, we identified 2 types of thrombi, each of which may be related to a different mechanism of formation. In this study, the location of thrombi on the VA-ECMO circuit did not impact their compositions, highlighting the heterogeneity of thrombi formed within VA-ECMO and the multifactorial mechanisms that support thrombosis in this setting. In a second study, we compared the performance of surface coatings on VA-ECMO circuits to reduce thrombinoformation and its clinical consequences. Two of the most used coatings in daily practice were compared: the phosphorylcholin-based coating and the polysaccharide-albumin-based coating. We observed a higher rate of thrombotic complications in the phosphorylcholin group without any excess bleeding events or mortality in either group. In addition, compared with thrombi from phosphorylcholin-coated circuit junctions, those from polysaccharide-albumin-coated circuits were poorer in VWF. Our work suggests that the level of anticoagulation should be modulated according to the type of coating of the ECMO circuit.The aim of our third study was to identify the most relevant bleeding events that may guide clinical decision-making for more aggressive clinical management and a greater investment in research. To this end, we compared the association between 3 bleeding classifications with 28-day mortality. The ELSO definition already in use and the BARC classification classes ≥ type 2 were associated with 28-day mortality and thus retained as definitions of major bleeding. Laboratory parameters that are predictors major bleeding according to the ELSO definition were decreased fibrinogen, platelet count, and hemoglobin at cannulations. Body mass index and postcardiotomy etiology were also predictive of ELSO major bleeding. In an additional work related to the topic of the thesis, we studied two of the most used laboratory tests for the monitoring of systemic heparin during VA-ECMO, the APTT and the Anti-Xa activity, to identify the most relevant. First, we studied the relationship between these two tests and then analyzed in a second objective the impact of biological influencing factors on this relationship. Next, we determined their associations with thrombotic and hemorrhagic complications. Although linearly associated, the rate of discordance between their measurements was 39 % for an Anti-Xa reference range of 0.3 - 0.7 IU/mL. Neither APTT nor Anti-Xa was associated with thrombotic or bleeding complications. Taken together, our results highlight the heterogeneity of thrombi from peripheral VA-ECMO, the involvement of numerous causal factors that underline thrombotic and hemorrhagic complications, both not predictable by routine tests. Finally, our work underscored the need for new approaches in thrombotic or hemorrhagic complications management with targets set at an individual level considering both patient and ECMO circuit characteristics.