Stratégies de prévention de la récidive post-opératoire après résection iléo-caecale pour maladie de Crohn dans le modèle du rat transgénique HLA-B27
Auteur / Autrice : | Caroline Valibouze |
Direction : | Philippe Zerbib |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 16/12/2022 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2022-....) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institute for Translational Research in Inflammation (Lille) - Institute for Translational Research in Inflammation - U 1286 |
Jury : | Président / Présidente : Pierre Desreumaux |
Examinateurs / Examinatrices : Christel Neut, Arnaud Alves | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Charles Sabbagh, Arnaud Bourreille |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Malgré le développement constant de nouvelles thérapeutiques, la chirurgie garde un rôle majeur dans la maladie de Crohn (MC) et la survenue d'une récidive post-opératoire (RPO) peine à être freinée. La prévention de la RPO est donc un enjeu essentiel dans la prise en charge des patients atteints de MC. En effet, la quasi-totalité des patients opérés présentent une RPO endoscopique, puis clinique et on estime que jusqu'à 20% des patients seront opérés d'une seconde résection intestinale. La dysbiose joue un rôle majeur dans cette récidive, et, depuis une vingtaine d'années, nombre d'études ont mis en lumière le rôle des Escherichia coli adhérents et invasifs (AIEC) dans la survenue de la RPO et la sévérité des lésions. Le traitement des patients par une antibiothérapie prolongée ne peut être envisagé en raison d'effets secondaires notables ; dans ce contexte les stratégies de thérapies ciblées anti-bactériennes représentent une nouvelle piste thérapeutique. Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) CNCM I-3856 est une levure probiotique dont l'innocuité, et l'efficacité dans les symptômes des troubles fonctionnels intestinaux, ont déjà été démontrées chez l'homme. La première partie de notre étude visait à étudier le rôle préventif de S. cerevisiae sur la RPO AIEC-induite après résection iléo-caecale (RIC) dans un modèle murin transgénique (Tg) HLA-B27 mimant la MC. Nous avons mis en évidence une prévention significative de la RPO AIEC-induite lors du traitement oral des rats Tg par S. cerevisiae CNCM I-3856, en association avec une diminution significative de la sévérité des lésions macroscopiques et histologiques. Nous avons constaté que le niveau de colonisation de la flore adhérente et luminale par les AIEC était corrélé à la RPO, et que l'administration de S. cerevisiae CNCM I-3856 était associée à une diminution de la persistance des AIEC luminaux et adhérents, grâce à un mécanisme compétitif anti-adhésif. Par ailleurs, on observait également une stimulation de la production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 chez les rats Tg recevant le traitement par S. cerevisiae CNCM I-3856, ainsi qu'une inhibition de la production locale d'IL-17 et d'IL-23 induite par les AIEC.La seconde partie du travail a consisté à étudier l'impact de l'administration orale de Tofacitinib, une molécule inhibitrice de Janus kinase, dans la prévention de la RPO après RIC dans le modèle du rat Tg HLA-B27. Il a été mis en évidence une diminution des lésions macroscopiques, histologiques et endoscopiques lors du traitement par Tofacitinib en comparaison avec les rats Tg contrôles recevant du PBS.S. cerevisiae CNCM I-3856 et le Tofacitinib semblent pouvoir représenter de nouvelles perspectives de prise en charge de la RPO chez les patients atteints de MC.