Stratégies de prévention de la récidive post-opératoire après résection iléo-caecale pour maladie de Crohn dans le modèle du rat transgénique HLA-B27

Strategies for preventing postoperative recurrence of Crohn's disease after ileocecal resection in the transgenic HLA B27 rat model

• Auteur / Autrice : Caroline Valibouze
• Direction : Philippe Zerbib
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute for Translational Research in Inflammation (Lille) - Institute for Translational Research in Inflammation - U 1286
• Jury : Président / Présidente : Pierre Desreumaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christel Neut, Arnaud Alves
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Charles Sabbagh, Arnaud Bourreille

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats transgéniques

Modèles animaux de maladie humaine

Inhibiteurs des Janus kinases

Saccharomyces cerevisiae

Escherichia coli

Récidive

chirurgie

Maladie de Crohn

Modèles animaux

Inhibiteurs des janus kinases

Saccharomyces cerevisiae

Escherichia coli

Prévention

Récidive (médecine)

Chirurgie

Maladie de Crohn

Mots clés libres

Maladie de Crohn

Récidive

Escherichia coli

Probiotique

Saccharomyces cerevisiae

Chirurgie colo-Rectale

Crohn's disease

Recurrence

Escherichia coli

Probiotic

Saccharomyces cerevisiae

Colorectal Surgery

Résumé

Malgré le développement constant de nouvelles thérapeutiques, la chirurgie garde un rôle majeur dans la maladie de Crohn (MC) et la survenue d'une récidive post-opératoire (RPO) peine à être freinée. La prévention de la RPO est donc un enjeu essentiel dans la prise en charge des patients atteints de MC. En effet, la quasi-totalité des patients opérés présentent une RPO endoscopique, puis clinique et on estime que jusqu'à 20% des patients seront opérés d'une seconde résection intestinale. La dysbiose joue un rôle majeur dans cette récidive, et, depuis une vingtaine d'années, nombre d'études ont mis en lumière le rôle des Escherichia coli adhérents et invasifs (AIEC) dans la survenue de la RPO et la sévérité des lésions. Le traitement des patients par une antibiothérapie prolongée ne peut être envisagé en raison d'effets secondaires notables ; dans ce contexte les stratégies de thérapies ciblées anti-bactériennes représentent une nouvelle piste thérapeutique. Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) CNCM I-3856 est une levure probiotique dont l'innocuité, et l'efficacité dans les symptômes des troubles fonctionnels intestinaux, ont déjà été démontrées chez l'homme. La première partie de notre étude visait à étudier le rôle préventif de S. cerevisiae sur la RPO AIEC-induite après résection iléo-caecale (RIC) dans un modèle murin transgénique (Tg) HLA-B27 mimant la MC. Nous avons mis en évidence une prévention significative de la RPO AIEC-induite lors du traitement oral des rats Tg par S. cerevisiae CNCM I-3856, en association avec une diminution significative de la sévérité des lésions macroscopiques et histologiques. Nous avons constaté que le niveau de colonisation de la flore adhérente et luminale par les AIEC était corrélé à la RPO, et que l'administration de S. cerevisiae CNCM I-3856 était associée à une diminution de la persistance des AIEC luminaux et adhérents, grâce à un mécanisme compétitif anti-adhésif. Par ailleurs, on observait également une stimulation de la production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 chez les rats Tg recevant le traitement par S. cerevisiae CNCM I-3856, ainsi qu'une inhibition de la production locale d'IL-17 et d'IL-23 induite par les AIEC.La seconde partie du travail a consisté à étudier l'impact de l'administration orale de Tofacitinib, une molécule inhibitrice de Janus kinase, dans la prévention de la RPO après RIC dans le modèle du rat Tg HLA-B27. Il a été mis en évidence une diminution des lésions macroscopiques, histologiques et endoscopiques lors du traitement par Tofacitinib en comparaison avec les rats Tg contrôles recevant du PBS.S. cerevisiae CNCM I-3856 et le Tofacitinib semblent pouvoir représenter de nouvelles perspectives de prise en charge de la RPO chez les patients atteints de MC.

Despite the constant development of new therapies, surgery retains a major role in Crohn's disease (CD) and the occurrence of postoperative recurrence (POR) is struggling to be slowed down. Prevention of POR is therefore an essential issue in the management of CD patients. Indeed, almost all of the operated patients present with an endoscopic, then clinical POR and up to 20% of the patients will be operated on for a second intestinal resection. Dysbiosis plays a major role in CD recurrence, and over the past twenty years, many studies have highlighted the role of adherent and invasive Escherichia coli (AIEC) in the occurrence of POR and the severity of the lesions. The treatment of patients with prolonged antibiotic therapy cannot be considered due to significant side effects, this is why anti-bacterial targeted therapy strategies represent a new area of research. Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) CNCM I-3856 is a probiotic yeast whose safety and efficacy in the symptoms of irritable bowel disease has already been demonstrated in clinical studies. The first part of our study aimed to investigate the preventive role of S. cerevisiae on AIEC-induced POR after ileocecal resection (ICR) in HLA-B27 transgenic (Tg) mouse model mimicking CD. We have demonstrated a significant prevention of AIEC-induced POR in Tg rats orally challenged with S. cerevisiae CNCM I-3856, in association with a significant decrease in the severity of macroscopic and histological lesions. We found that the level of adherent and luminal flora colonization by AIECs was correlated with the POR and that the administration of S. cerevisiae CNCM I-3856 was associated with a decrease in the persistence of luminal and adherent AIECs, due to a competitive anti-adhesion mechanism. In addition, stimulation of the production of anti-inflammatory cytokine IL-10 was also observed in the Tg rats receiving the treatment with S. cerevisiae CNCM I-3856, as well as an inhibition of the local AIEC-induced production of IL-17 and IL-23.The second part of this work consisted in studying the impact of oral administration of Tofacitinib, a Janus Kinase inhibitor, in the prevention of POR after ICR in the Tg HLA-B27 rat model. A decrease in macroscopic, histological and endoscopic lesions was demonstrated during treatment with Tofacitinib in comparison with control Tg rats receiving PBS.S. cerevisiae CNCM I-3856 and Tofacitinib seem to represent new perspectives for the management of POR in CD patients.