Interaction entre la protéine Tau et la protéine p54nrb : effet sur la maturation des miARN au sein des paraspeckles

Interaction between Tau and p54nrb : effect on miRNA maturation in paraspeckles

• Auteur / Autrice : Marine Denéchaud
• Direction : Marie-Christine Galas, Bruno Lefebvre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 02/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Cullin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Dourlen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Marie François-Bellan, Franck Martin
• DOI : 10.70675/623e7224z0cb0z47b1z8a22z549acf553ac0

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine tau

Nucléoprotéines

MicroARN

Tauopathies

Cancer

Régulation génétique

Protéines tau

Ribonucléoprotéines

microARN

Tauopathies

Tumeurs

Régulation de l'expression des gènes

Mots clés libres

Tau

Tauopathies

Cancer

Paraspeckles

P54nrb

MiARN

NEAT1

Résumé

Le gène MAPT codant pour la protéine Tau est essentiellement exprimé dans le système nerveux central. Cette protéine est très étudiée dans un contexte neurobiologique, en raison de son implication dans de nombreuses maladies neurodégénératives, les tauopathies. Cependant, des études ont également mis en évidence l'expression de MAPT dans des organes périphériques ainsi que dans certaines tumeurs. Dans les cellules cancéreuses, la protéine Tau participerait à la résistance thérapeutique. Initialement décrite comme une MAP (Microtubule Associated Protein), Tau s'est révélée être une protéine multifonctionnelle impliquée dans très nombreux mécanismes cellulaires.Au laboratoire, la recherche de partenaires protéiques de Tau a mis en évidence la protéine p54nrb, une ribonucléoprotéine impliquée majoritairement dans l'expression des gènes et régulant le métabolisme des ARN. Au cours de cette thèse, nous avons caractérisé l'interaction entre p54nrb et la protéine Tau. P54nrb est une protéine essentielle à la formation et au maintien de corps nucléaires sans membranes appelées paraspeckles. Ces derniers sont impliqués dans la régulation de l'expression des gènes en partie notamment via la rétention nucléaire d'ARN ainsi qu'en facilitant la biogénèse de certains miARN. Nous avons démontré que la protéine Tau augmente la quantité de paraspeckles par cellules. Nous avons mis en évidence que la protéine Tau était associée à NEAT1_2, un ARN long non codant essentiel à la formation des paraspeckles. Finalement, l'utilisation d'un système rapporteur permettant de mesurer l'efficacité de maturation des miARN suggère que la protéine Tau favorise la maturation des miARN au sein des paraspeckles. Ces résultats mettent en évidence pour la première fois un rôle régulateur de Tau sur les fonctions des paraspeckles et suggèrent un rôle indirect de la protéine Tau sur la régulation de l'expression des gènes.En parallèle, deux autres études ont été réalisées au cours de cette thèse. La première étude met en évidence que la protéine Tau participe au transport nucléoplasmique de la protéine 53BP1, impliquée dans les mécanismes de réparation de l'ADN. Dans les cellules cancéreuses, la protéine Tau favoriserait la réparation des dommages et participerait à la résistance thérapeutique. La seconde étude met en évidence que la protéine Tau nucléaire permet aux neurones de ré-entrer dans le cycle cellulaire. La reprise du cycle cellulaire des neurones chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer pourrait s'avérer être un mécanisme de protection afin d'éviter une mort neuronale prématurée. L'ensemble de ces résultats mettent en lumière de nouvelles fonctions de la protéine Tau.

The MAPT (Microtubule Associated Protein Tau) gene coding for the Tau protein is mainly expressed in the central nervous system. This protein is highly studied in a neurobiological context, because of its involvement in many neurodegenerative diseases called tauopathies. However, studies have also shown MAPT expression in peripheral organs as well as in some tumors, where Tau is thought to participate in therapeutic resistance. Initially described as a MAP (Microtubule Associated Protein), Tau is now described as a multifunctional protein involved in many cellular mechanisms.In the laboratory, the search for Tau protein partners revealed the p54nrb protein, a ribonucleoprotein involved mainly in gene expression and RNA metabolism regulation. During this thesis, we characterized the interaction between p54nrb and the Tau protein. P54nrb is a protein essential for the formation and maintenance of membrane-less nuclear bodies called paraspeckles. Paraspeckles are involved in the regulation of gene expression, in part through nuclear retention of RNA and by facilitating the biogenesis of certain miRNAs. We have demonstrated that Tau protein increases the amount of paraspeckles per cell. We have also shown that Tau protein is associated with NEAT1_2, a long non-coding RNA essential for paraspeckle formation. Finally, the use of a reporter system to measure miRNA maturation efficiency suggests that Tau protein promotes miRNA maturation within paraspeckles. These results demonstrate for the first time a regulatory role of Tau on paraspeckle functions and suggest an indirect role of Tau in the regulation of gene expression.In parallel, two other studies were performed during this thesis. The first study shows that Tau is involved in the nucleoplasmic transport of the 53BP1 protein which is involved in DNA repair mechanisms. In cancer cells, Tau protein would promote DNA damage repair and participate in therapeutic resistance. The second study shows that the nuclear Tau protein allows neurons to re-enter the cell cycle. The resumption of the cell cycle of neurons in patients with Alzheimer's disease could prove to be a protective mechanism to avoid premature neuronal death. All these results highlight new functions of the Tau protein.