Libération in vitro de substance active à partir de formes galéniques biodégradables imprimées en 3D

In vitro drug release from 3D printed biodegradable dosage forms

• Auteur / Autrice : Céline Bassand
• Direction : Juergen Siepmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Date : Soutenance le 04/02/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et Biomatériaux à Libération Contrôlée - Médicaments et biomatériaux à libération contrôlée: mécanismes et optimisation - Advanced Drug Delivery Systems - U 1008
• Jury : Président / Présidente : Jérémie Soulestin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Yann Pellequer, Abdul W. Basit

Mots clés

Mots clés contrôlés

Agar-agar

Impression tridimensionnelle

Systèmes de délivrance de médicaments

Agarose

Copolymère d'acide poly(lactique-co-glycolique)

Agar-agar

Impression 3D

Gouttes

Médicaments-retard

Mots clés libres

Plga

Dispositif d’évaluation de la libération de substance active

Gel d'agarose

Gonflement

Impression 3D

Fabrication de filaments fusionnés

Dépôt de gouttelettes

Plga

In vitro dissolution set up

Agarose gel

Swelling

3D printing

Résumé

Cette thèse s’est articulée autour de deux axes principaux : d’une part, le copolymère d’acides lactique et glycolique (PLGA) est un choix de première ligne en matière de libération contrôlée pour la voie parentérale. Sa biocompatibilité, et biodégradabilité ont menées à son utilisation dans plusieurs produits approuvés par la FDA. De nombreux mécanismes sont impliqués dans la libération de substance active (SA) à partir de ces systèmes.D’autre part, au cours des dernières années, les technologies d’impression en trois dimensions (3D) ont révolutionné le développement de nouveaux médicaments à libération contrôlée. Ces nouvelles technologies permettent de contrôler précisément la taille, la forme, la porosité des formes galéniques produites, et ainsi de contrôler le taux de libération de la SA. Dans ce contexte, les deux principaux objectifs de cette thèse étaient :(i) La mise au point d’une méthode de mesure de la libération de SA in vitro pour des implants destinés à être administrés par voie sous cutanée, et l’étude de l’impact de plusieurs attributs d’implants sur la libération de SA in vitro ;(ii) Le développement d’implants à libération contrôlée de médicaments à base de PLGA à l’aide de technologies d’impression 3D.Le tissu sous-cutané se comportant davantage comme un gel que comme un fluide, deux méthodes d’évaluation de la libération in vitro de SA impliquant du gel d’agarose pour mimer les propriétés du tissue sous-cutané ont été développés. Leur impact, sur le comportement d’implants à base d’ibuprofène obtenu par extrusion à chaud ont été étudiés. Cette étude a permis de tirer les conclusions suivantes :- La présence d’un gel d’agarose autour des implants PLGA entrave le gonflement du polymère et ralentit la libération de la SA.- L’augmentation du temps d’exposition à la chaleur pourrait augmenter la quantité relative de SA, qui est dissoute dans la matrice de PLGA, ce qui modifierait l’importance de l’effet « burst » initial.- La variation du diamètre d’un implant PLGA est un outil efficace pour ajuster la cinétique de libération absolue et relative désirée.- La définition des conditions pour les mesures de libération de substance active in vitro à partir d’implants PLGA doit être faite avec attention.L’’impact du traitement thermique sur le comportement rhéologique du mélange d’ibuprofène PLGA a également été étudié. Des implants à base de PLGA chargés en ibuprofène ont été imprimés par : fabrication de filaments fondu (FFF) et dépôt de gouttelettes (DDM). L’impact de la technologie d’impression 3D, du motif de remplissage et de la densité de remplissage des implants sur leurs performances in vitro a été étudié. Les conclusions suivantes ont été tirée : des filaments PLGA chargés d’ibuprofène ont pu être utilisés pour imprimé sans impacter de façon significative le poids moléculaire du polymère pour des température allant jusqu’à 150 °C, leur comportement viscoélastique est compatible avec l’impression 3D.- Il a été possible d’imprimer des implants contenant de l’ibuprofène, avec trois structures internes différentes. Ceux-ci permettant de maintenir la libération de l’ibuprofène jusqu’à 9 jours, avec un profile monophasique. La technologie DDM permet d’obtenir facilement des implants chargés homogènement en SA et permet d’éviter l’étape de développement de filament nécessaire pour l’impression par FFF. Toutefois, cette technologie expose le polymère et la SA à un stress mécanique élevé par rapport à la technologie FFF. La variation de la densité de remplissage est un outil efficace pour ajuster la cinétique de libération de la SA. Les implants qui ont été imprimés avec différente densités de remplissage, présentent un schéma de libération triphasique : avec une libération « burst » relativement plus élevée et une phase de plateau plus courte pour les implants de densité de remplissage la plus faible [...]

This thesis was driven by two main axes:On one hand, poly (lactic-co-glycolic) acid (PLGA) is a first category choice for polymer-based parenteral controlled drug delivery systems due to its excellent biocompatibility, biodegradability, and use in several FDA-approved products for decades (microparticles, implants, in situ forming implants). However, establishing an in vitro in vivo correlation regarding drug release of such devices is challenging as many different mechanisms are involved in drug release. Thus, it is of great importance to properly characterize those kinds of devices, to identify the release mechanism by which the API is released from the device.On the other hand, in the past few years, three -dimension (3D) printing technologies have revolutionized the development of controlled drug release devices. These technologies allow to precisely control the size, shape, porosity of the device, and so the release rate of the API.In this context, the two objectives of this thesis were:(i) To develop an experimental set-up for in vitro drug release measurement for implants aimed to be administrated to the subcutis, and investigate the impact of several implants attribute on in vitro drug release;(ii) To develop PLGA based controlled drug release implants using 3D printing technologies.As subcutaneous environment behaves more like a gel than a fluid, two in vitro set-up involving agarose gel to mimic the subcutis have been developed. The impact of those set-ups, on the behavior or hot melt extruded ibuprofen loaded PLGA based implants have been investigated. Through this investigation, the following conclusions have been drawn:- The presence of an agarose gel surrounding PLGA implants significantly hinders polymer swelling (sterically) and slows down drug release (due to delayed penetration of substantial amounts of water into the system).- Increasing exposure times to heat might increase the relative amount of drug, which is dissolved in the PLGA, altering the importance of the initial “burst release”.- The variation of the diameter of a PLGA implant is an effective tool to adjust desired absolute and relative release kinetics.- Great caution has to be paid when defining the conditions for in vitro drug release measurements from PLGA implants.Then, the impact of the heating treatment on PLGA ibuprofen mixture rheological behavior to access its printability have been investigated. Ibuprofen loaded PLGA based implants have been printed using: Fused Filament Fabrication (FFF), and Droplet Deposition Modeling (DDM). The impact of the 3D printed technology, the filling pattern, and the filling density of the implants on their in vitro performances have been investigated. By investigating those parameters, the following conclusions have been drawn:- Ibuprofen loaded PLGA filaments were printable without any substantial loss of molecular weight of the polymer nor ibuprofen up to 150°C, and their viscoelastic behavior are compatible with 3D printing.- 3D printing of implants containing ibuprofen, with three different internal structures was achievable. This leading to the obtention of implants allowing to maintain the release of ibuprofen for up to 9 days, with a monophasic release pattern.- DDM technology allows to easily obtain homogeneous drug-loaded implants as the printing is done from a statistical mixture of pellets, allowing to avoid the challenging development of filament with constant diameter. However, this technology exposes the polymer and the drug substance to high mechanical stress compared to FFF technology.- The variation of the filling density is an effective tool to adjust desired absolute and relative release kinetics. The obtained implants exhibit a triphasic release pattern: with relative higher burst release and shorter lag phase for the lowest filling density implants [...]