Les lymphocytes B et l'immunité humorale dans les maladies démyélinisantes du système nerveux central
Auteur / Autrice : | Laure Deramoudt |
Direction : | Lennart Mars |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 26/09/2022 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2022-....) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille) - Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 |
Jury : | Président / Présidente : Patrick Vermersch |
Examinateurs / Examinatrices : Anneli Peters | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Guillaume Dorothée, Alexander Flügel |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La démyélinisation, l'inflammation et la neurodégénérescence sont des caractéristiques de deux maladies paradigmatiques du système nerveux central (SNC) : la sclérose en plaques (SEP) et les maladies associées à la glycoprotéine de l'oligodendrocyte de la myéline (MOGAD). La SEP est une maladie chronique qui mobilise la réponse immunitaire par vagues récurrentes avant d'évoluer vers une maladie progressive. En revanche, les MOGAD sont des maladies inflammatoires avec une réponse focale des anticorps (Ac). Dans ces maladies démyélinisantes distinctes, la réponse des lymphocytes B (LB) reste un médiateur de l'inflammation pertinent mais non résolu.Dans cette thèse, nous étudions deux aspects de la réponse des lymphocytes B. Premièrement, nous nous penchons sur le profil de glycosylation du fragment cristallisable (Fc) des anticorps liés aux MOGAD et à la SEP et nous étudions leurs traits pathogéniques dans des modèles expérimentaux. Dans une deuxième approche, nous étudions la clonalité de la réponse des LB spécifiques de MOG dans un modèle spontané d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE).Pour étudier l'expansion clonale des LB auto-réactifs dans les maladies démyélinisantes auto-immunes, un modèle spontané d'EAE a été utilisé. Ces souris expriment un TCR transgénique (TCR1640) spécifique de I-As:MOG92-106. Dans notre animalerie, 94% des TCR1640 ont développé spontanément une EAE chronique paralytique entre 60 et 500 jours d'âge. Il est connu que cette réponse immunitaire auto-réactive est déclenchée par le microbiote dans le tissu lymphoïde associé à l'intestin. Notre étude indique que les LB spécifiques de MOG (LB MOGtet+) s'accumulent dans les ganglions cervicaux drainant le cerveau et parmi l'infiltrat immunitaire cérébral des souris malades. L'analyse du répertoire a fourni des preuves de l'expansion clonale des LB. Cette étude implique l'expansion clonale et l'infiltration des LB dans le SNC dans le développement de l'EAE démyélinisant auto-immun spontané.Les Acs exercent leur fonction en se liant aux récepteurs Fc et au complément. Pour les IgG, ce processus étroitement régulé repose sur l'hétérogénéité structurelle du domaine IgG-Fc résultant des différences entre les quatre sous-classes (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4). Ce positionnement est en train de changer. La N-glycosylation associée à l'asparagine 297 (N297) influence la liaison aux récepteurs Fc-gamma classiques (FcRs) et aux récepteurs non classiques de type II.Une analyse approfondie des caractéristiques marquantes des glycanes sur les Acs liés à la maladie de la SEP et dans les MOGAD a révélé une nette divergence. Le profil de N-glycosylation des Acs spécifiques de MOG dans les MOGAD a révélé une signature inflammatoire marquante,, qui était absente chez les individus sains et les patients atteints de SEP. En outre, les Fc-glycovariants d'un Ac monoclonal spécifique de MOG ont été comparés in vivo, démontrant que le profil de Fc- glycosylation Fc lié aux MOGAD dictait la pathogénicité des auto-anticorps.Ma thèse approfondit la compréhension de la réponse des LB spécifiques de MOG dans les maladies démyélinisantes auto-immunes du SNC. Je démontre notamment une caractéristique majeure de la Fc-glycosylation associée à la réponse IgG1 spécifique de MOG qui conduit aux MOGAD. Dans des modèles expérimentaux, ce trait marquant a fortement augmenté la pathogénicité de l'Ac. Cette approche translationnelle démontre le rôle majeur de la N-glycosylation et en particulier de l'hypofucosylation dans les troubles inflammatoires démyélinisants émergents associés à MOG.