Aspects physio-pathologiques préventifs et thérapeutiques des troubles neurocognitifs péri-opératoires

Preventive and therapeutic physio-pathological aspects of peri-operative neurocognitive disorders

• Auteur / Autrice : Sarah Saxena
• Direction : Joseph Vamecq, Véronique Kruys
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance le 29/06/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....) en cotutelle avec Université libre de Bruxelles (1970-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies rares du développement embryonnaire et du métabolisme : du phénotype au génotype et à la fonction RADEME (Lille) - Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
• Jury : Président / Présidente : Luc Vanhamme
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Adelin Albert, Pierre Andreoletti, Jamal Ghoumid
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alain Leon, Mustapha Cherkaoui-Malki
• DOI : 10.70675/6a356c06z9768z43dfz8ec9z784894ddac8b

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles de la cognition

Microglie

Période périopératoire

Neuro-inflammation

Troubles neurocognitifs

Microglie

Période périopératoire

Mots clés libres

Peri-Opératoire

Microglie

Dysfonctionnement cognitif

Microglia

Peri-Operative

Cognitive dysfunction

Résumé

Les troubles neurocognitifs représentent une complication post-opératoire majeure dont l'étiologie est restée longtemps spéculative. Ce n'est que récemment qu'une cascade inflammatoire, menant à l'activation des microglies, a été identifiée et proposée. Dans ce travail, nous avons voulu éclaircir ces mécanismes responsables des troubles cognitifs post-opératoires selon les deux versants, clinique (patients humains) et pré-clinique (modèles murins) qui nous étaient accessibles.Dans l'étude clinique, l'influence des habitudes de vie sur la prévalence des troubles neurocognitifs péri-opératoires ainsi que sur les marqueurs inflammatoires périphériques (IL-6; HMGB1) classiquement associés aux troubles neurocognitifs péri-opératoires a été réévaluée. Cette étude suggère que la sédentarité pré-opératoire n'est pas un facteur de risque alors que le multilinguisme et l'absence de tendance dépressive seraient des facteurs protecteurs. Cette étude révèle de plus que le taux d'IL-6 sérique, contrairement à celui de l'HMGB1 sérique, varie en fonction du type de chirurgie et de l'âge du patient. Cette étude a aussi permis de dégager une relation préliminaire basée sur les taux d'IL-6 et d'HMGB1 sanguins du premier jour opératoire et prédictive de la survenue d'un déclin cognitif six semaines après l'intervention chirurgicale. Dans l'étude pré-clinique sur modèles murins, il a été pris en considération que plusieurs canaux K + (Kca3.1; Kv1.3; Kvir) identifiés à la surface cellulaire étaient essentiels à l'activation microgliale et l'acquisition d'un phénotype pro-inflammatoire. Atténuer l'activation microgliale via l'inhibition de ces canaux s'avère une approche rationnelle pour prévenir le développement de la neuro-inflammation et du déclin cognitif après intervention chirurgicale (ici résolution d'une fracture tibiale expérimentale). Nous avons ainsi montré que l'inhibition pharmacologique et génétique du canal Kv1.3 réduit la neuroinflammation et le déclin cognitif post-opératoires. D'autre part, nous avons aussi ciblé le canal KCa3.1 avec des résultats similaires montrant que l'inhibiteur de ce canal, le TRAM34, tout comme l'invalidation génétique KCa3.1-/-, préviennent le déclin cognitif et l'activation microgliale associés à la chirurgie. Cette dernière étude a aussi permis de dégager toute une série d'interactions complexes et subtiles entre les conditions expérimentales (anesthésie, chirurgie, TRAM34 et son véhicule pharmacologique le miglyol) et les processus étudiés (score cognitif dans le test Y-maze; population microgliale, taux d'HMGB1 et d'IL-6 dans les hippocampes murins, HMGB1 et IL-6 circulants) dont la nature est toujours en cours d'analyse.

Neurocognitive disorders present a major postoperative complication. After many years of speculation about the etiology of this complication, recent studies indicate that an inflammatory cascade, leading to the activation of microglia, may be the cause. In this work, we investigated the mechanisms responsible for postoperative cognitive disorders along two axes, one within the framework of clinical studies, the other by a pre-clinical approach on murine models.Thus, in the clinical study, the influence of lifestyle habits on the prevalence of perioperative neurocognitive disorders as well as known peripheral inflammatory markers (IL-6; HMGB1) known to be associated with perioperative neurocognitive disorders was studied. This study suggests that preoperative sdentarybehaviour is not a risk factor but that the absence of depressive tendencies/ presence of multilingualism would be protective factors. In addition, it reveals that the level of serum IL-6, unlike that of HMGB1, varies according to the type of surgery and the age of the patient. From this study, a formula was defined to predict postoperative cognitive decline based on perioperative blood IL-6 and HMGB1 levels.Several K+ channels (Kca3.1; Kv1.3; Kvir) have been identified on the cell surface of microglia, essential for its activation in pro-inflammatory phenotype. Attenuating microglial activation by blocking these channels may be one approach to preventing the development of neuroinflammation and cognitive decline.In our preclinical study, we showed that pharmacological and genetic inhibition of the Kv1.3 channel reduces postoperative neuroinflammation and cognitive decline. Similarly, we investigated the study of the role of the KCa3.1 channel. Our results suggest that TRAM34 administration caused cognitive decline and neuroinflammation compared to baseline.The KCa3.1 -/- model causes cognitive decline and is associated with more peripheral inflammation. Tibia fracture causes cognitive decline, microglial proliferation and peripheral inflammation. Isoflurane-based anesthesia causes cognitive decline and microglial proliferation.