Quelles sont les modifications des fonctions intestinales dans le contexte d'obésité compliquée de maladies métaboliques ? : quelques éléments de réponse par l'étude du transcriptome intestinal des patients obèses sévères de la cohorte ABOS

What changes in intestinal functions occurs when obesity is complicated by metabolic diseases? : some elements of answer by the study of the intestinal transcriptome of severely obese patients of the ABOS cohort

• Auteur / Autrice : Simon Peschard
• Direction : Sophie Lestavel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, Biologie des organismes, populations, interactions
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Bart Staels
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabrizio Andreelli, Sandra Guilmeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Études de cohortes

Maladies du foie

Diabète de type 2

Maladies intestinales

métabolisme

complications

Obésité

Analyse par cohorte

Foie -- Maladies

Diabète non-insulinodépendant

Intestins

Métabolisme

Complications (médecine)

Obésité

Mots clés libres

Obésité

Intestin

Métabolisme

Nash

Diabète de type 2

Obesity

Intestine

Metabolism

Nash

Type 2 diabetes

Résumé

L'obésité et ses complications métaboliques, le diabète de type 2 (DT2) et les maladies du foie gras non alcooliques (NAFLD), touchent des millions de personnes dans le monde. La perte de poids par des changements d'habitudes alimentaires ou par une augmentation de l'activité physique demeure le moyen premier de réduire le risque de mortalité cardiovasculaire chez ces patients. Bien qu'il n'existe pas de traitement médicamenteux à visée amaigrissante, une chirurgie bariatrique est indiquée à poids extrême, quand l'indice de masse corporelle dépasse les 40 kg/m². Dans ces pathologies, une altération de la communication entre l'intestin et le foie a été rapportée, impliquant en particulier une dérégulation des fonctions intestinales. Afin d'étudier plus précisément ce qui différencie l'intestin d'un patient obèse atteint de complications métaboliques de l'intestin d'un patient obèse métaboliquement sain, nous avons eu recours aux patients de la cohorte ABOS (NCT01129297), bio-banque rassemblant les données clinico-biologiques de patients obèses opérés pour chirurgie bariatrique et une collection d'échantillons biologiques dont des biopsies intestinales.Afin d'élucider les mécanismes potentiels différenciant l'intestin du patient atteint de complication métabolique, la fonction d'absorption intestinale par la caractérisation de l'impact de mutations du co-transporteur sodium-glucose SGLT1 décrites comme protectrices vis à vis de l'incidence de l'obésité et du diabète a été étudiée. Ces mutations ont été corrélées à une plus faible absorption du glucose lors d'un test de tolérance oral chez le patient obèse, et se traduisent par une plus faible expression en ARNm de la protéine SGLT1 dans le jéjunum de ces patients.Dans un second temps, par des méthodes avec et sans a priori, le transcriptime intestinal du patient obèse et DT2 et NAFLD a été étudié. Par analyse différentielle du transcriptome intestinal, certains gènes de l'immunité adaptative ont été montrés comme différemment exprimés dans l'intestin du patient diabétique. Aussi, par des méthodes comparatives et des méthodes de clustering sans a priori, l'immunité à médiation T a pu être négativement corrélée à la stéatose hépatique. Enfin, l'exploration de ces altérations des fonctions intestinales sur un modèle murin de NASH avec insulino-résistance, induite par un régime de type high fat high sucrose supplémenté en cholestérol a mis en évidence par cytométrie en flux une diminution de la proportion et un nombre plus faibles de lymphocytes T dans l'intestin de ces souris. L'ensemble de ces travaux montre qu'au sein du phénotype obèse, la fonction de barrière immunologique intestinale est dérégulée.

Obesity and its metabolic complications, type 2 diabetes (T2DM) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), affect millions of people worldwide. Weight loss through dietary changes or increased physical activity remains the primary method of lowering the risk of cardiovascular mortality in these patients. Although there is no drug treatment for weight loss, bariatric surgery is indicated when the body mass index exceeds 40 kg/m². An alteration of communication between the intestine and the liver has been reported in these pathologies, implying a deregulation of intestinal functions in this pathological context. We used patients from the ABOS cohort (NCT01129297), a bio-bank gathering clinico-biological data from obese patients operated on for bariatric surgery, and a collection of biological samples including gut biopsies, to study more precisely what differentiates the gut of an obese patient with metabolic complications from the gut of a metabolically healthy obese patient.The function of intestinal absorption was studied to elucidate the potential mechanisms differentiating the gut of the patient with metabolic complications by characterizing the impact of mutations in the sodium-glucose co-transporter SGLT1 described as protective against the incidence of obesity and diabetes. These mutations were linked to lower glucose absorption in an oral tolerance test in obese patients, as well as lower mRNA expression of SGLT1 in their jejunum.In a second step, the intestinal transcriptome of obese, T2DM, and NAFLD patients was studied using both a priori and non-a priori methods. Some adaptive immunity genes were found to be differentially expressed in the diabetic patient's gut via differential analysis of the intestinal transcriptome. T-mediated immunity was also found to be negatively correlated with liver steatosis using comparative and unbiased clustering methods. Finally, flow cytometry revealed a decrease in the proportion and number of T lymphocytes in the intestine of these mice after investigating these changes in intestinal functions in a mouse model of NASH with insulin resistance induced by a high fat high sucrose diet supplemented with cholesterol. This research demonstrates that the intestinal immunological barrier function is dysregulated in the obese phenotype.