Rôle de Tirap/Mal, un adaptateur des TLRs, dans le contrôle de l'infection à Mycobacterium tuberculosis
Auteur / Autrice : | Imène Belhaouane |
Direction : | Priscille Brodin, Arnaud Machelart |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie |
Date : | Soutenance le 06/05/2022 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2022-....) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 |
Jury : | Président / Présidente : Roland Brosch |
Examinateurs / Examinatrices : Sabrina Marion | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Nigou, Oana Dumitrescu |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La réponse immunitaire innée contre les agents infectieux fait appel à une multitude de gènes codant pour divers acteurs moléculaires indispensables à l’établissement d’une réponse protectrice. Parmi ces acteurs essentiels, les récepteurs reconnaissants les différents motifs associés aux pathogènes, constituent une étape clé dans la défense de l’hôte. Les récepteurs Toll-Like (TLRs) représentent la classe de récepteurs la plus conservée au cours de l’évolution. Les voies de signalisation des TLRs sont sensiblement régulées pour i) répondre de manière efficace aux différents pathogènes, ii) prévenir la perte de tolérance envers les organismes commensaux et iii) prévenir les dommages causés par une inflammation prolongée. Cette preuve est apportée par des polymorphismes génétiques humains conférant une résistance ou une susceptibilité à différents agents pathogènes. Dans le cas de signalisation en aval des TLRs, l’étude des variants génétiques de Tirap (Toll/Interleukin-1 Receptor domain containing Adaptor Protein), protéine adaptatrice essentielle à la signalisation de certain de ces récepteurs, a révélé différents effets sur la protection contre les agents infectieux. Par exemple, la mutation hétérozygote S180L de Tirap, mutation associée à une perte de fonction, confère une protection contre l’infection à pneumocoque, à la malaria et au VIH. Cependant, dans le cas de la tuberculose, plusieurs études ont associé cette mutation à des effets opposés quant à la protection contre l’infection.L’objectif principal de cette thèse est d’étudier comment une déficience génétique hétérozygote ou homozygote pour Tirap, pourrait affecter l'infection à Mycobacterium tuberculosis (Mtb), agent étiologique de la tuberculose.L’aggravation de la pathologie associée à la tuberculose est étroitement liée au déséquilibre de la balance immunitaire, entraînant l'incapacité de l'hôte à contrôler l'infection. Une perte de fonction de Tirap pourrait avoir un impact important sur la réponse inflammatoire induite suite à l’infection par Mtb. De plus, grâce à plusieurs facteurs de virulence, Mtb peut interagir avec des facteurs de l’hôte pour interférer avec les réponses bactéricides mises en place par la cellule pour permettre l’élimination de l’agent infectieux. Au cours de cette thèse, nous avons montré qu’une déficience hétérozygote pour Tirap induisait une inflammation intermédiaire dans le macrophage infecté par Mtb corrélant avec une faible réplication de la bactérie. Ces macrophages hétérozygotes pour Tirap empêchent les bactéries d’établir une niche favorable à leur réplication en induisant une maturation efficace des compartiments intracellulaires qui les contiennent. Dans les cellules non déficientes, nous avons également montré que l'infection induit l'expression de Tirap qui induit au travers d’une signalisation médiée par STAT5 et l’expression de Cish, une protéine contrôlant l'acidification de la vacuole contenant la bactérie. Chez la souris, l’hétérozygotie pour Tirap est également associée avec une résistance à l'infection par Mtb. Ce résultat peut être corrélé avec d'autres études humaines montrant que le polymorphisme associé à une perte de fonction Tirap confère une résistance à la tuberculose.Grâce à ces résultats, nous apportons de nouvelles connaissances sur l’un des mécanismes que Mtb emploie pour manipuler la cellule hôte et assurer sa survie. A terme, une meilleure compréhension à l’échelle moléculaire et cellulaire de ces interactions hôte-agents pathogènes devrait permettre une meilleure lutte contre la tuberculose.