Thèse soutenue

Impact des troubles des métabolismes glucidique (sic) sur la cognition

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Auteur / Autrice : Sandra Mouchref
Direction : Michèle BastideStéphanie Bombois
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 06/07/2022
Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille)
Jury : Président / Présidente : Odile Viltart
Examinateurs / Examinatrices : Michèle Bastide, Pascale Salamé, Gaëtan Prevost, Olivier Hanon
Rapporteur / Rapporteuse : Pascale Salamé, Gaëtan Prevost

Résumé

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Contexte: Le diabète (D) de type 2 est un facteur de risque reconnu pour tous types de démence (maladie d'Alzheimer (MA) et vasculaire). Peu d'études ont traité les influences du prédiabète (PD) sur la fonction neuropsychologique et la santé du cerveau.Objectifs: Déterminer si les troubles du métabolisme glucidique (PD et D) influencent la cognition et les biomarqueurs des sujets atteints de déficience cognitive légère (DCL) et de MA inclus dans la cohorte Baltazar. Aussi un modèle murin a testé le statut d'hyperglycémie, l'impact du PD et D sur la cognition et l'effet d'une approche pharmacologique et nutraceutique.Résultats: Les troubles du métabolisme glucidique ont un effet mineur sur la cognition dans le DCL et la MA au début. Les DCL PD étaient significativement plus susceptibles de se convertir en démence MA au cours du suivi (3 ans). Les facteurs indépendamment associés à la conversion du DCL étaient le PD (OR = 2,02 (IC à 95 % 1,03-3,96) (p = 0,039)), porteur d'au moins un allèle APOE4 (OR = 3,20 (1,82-5,73) (p<,0001), l'atrophie sévère de l'hippocampe (OR = 5,10 (2,54-10,58) (p<,0001)) et un score MMSE plus faible (OR = 0,88 (0,79-0,99) (p = 0,03)). Le PD été associé à une concentration d'AB40/AB42 plus faible et à un rapport AB40/AB42 plus élevé en biomarqueurs plasmatiques amyloïdes sans différences significatives. En parallèle, le but du modèle préclinique sur les souris était de modéliser l'état d'hyperglycémie et effectuer des évaluations biologiques et comportementales chaque 3 mois à partir de M6 (M6, M9 et M12). Les souris étaient classées selon leur statut glycémique basé sur leur glycémie à jeun : Non diabétique (ND), PD et D à M6 eux classées en sous-groupe selon le traitement : contrôle, curcumine et metformine. Le test de tolérance au glucose a montré l'absence d'intolérance au glucose dans les contrôles et les traités quel que soit le temps et la glycémie à jeun. Aussi, les taux de triglycérides, HDL, non-HDL et cholestérol plasmatique total n'étaient pas significativement corrélés avec la classification glycémique ou le temps. À M6, le poids différait significativement entre la ND (33,98±3,454 g) et la PD (36,84±5,792 g), ainsi qu'entre la PD (36,84 ±5,792 g) et la D (41,89 ±4,837 g) uniquement dans le groupe contrôle (p<0,0001 et p = 0,0213 respectivement). Alors qu'à M12, le poids des souris ND et D dans le groupe de curcumine était significativement différent, mais pas dans celui de la metformine en raison d'un seul tissu adipeux D. Le tissue adipeux viscéraux (TAV) a été prélevé à M12 pour analyser l'accumulation de graisse liée aux troubles glycémiques. L'analyse confirme une différence significative entre le contrôle ND et la curcumine (p = 0,0001) ainsi qu'entre le contrôle ND et la metformine (p = 0,0005) où la TAV était plus élevée dans le contrôle ND. Concernant les résultats comportementaux, un test de motricité spontanée été effectué, d'opas de différence significative en distance parcourue et vitesse moyenne quel que soit l'état glycémique, le traitement et le temps. Les souris traitées passent moins de temps à bras ouverts que le contrôle dans l'Elevated Plus Maze (P<0.0001 contrôle ND vs curcumine ND et contrôle ND vs metformine ND) révélant un état plus anxieux des souris. La mémoire de reconnaissance visuel évaluée par le Novel Object Recognition montre aucune altération entre les ND, ou D mais une hétérogénéité de la performance non corrigée par les traitements. La mémoire et flexibilité spatiales évaluées par le test du labyrinthe de Barnes sur les souris traitées confirme que les capacités cognitives sont préservées quel que soit le statut glycémique et le temps.Conclusion : Le PD est un facteur de risque de conversion du DCL en démence. Le modèle préclinique n'a pas réussi à reproduire avec précision le déclin cognitif observé dans la cohorte Baltazar et sera amélioré pour mettre en place de futures stratégies thérapeutiques pharmacologiques et nutraceutiques.