Etude des rôles du récepteur nucléaire CAR dans la physiologie et les physiopathologies testiculaires

Study of the roles of the nuclear receptor CAR in testicular physiology and pathophysiology

• Auteur / Autrice : Mélusine Monrose
• Direction : David Volle, Claude Beaudoin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, Reproduction et Développement (Clermont-Ferrand)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Barnich
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Cocquet, Nathalie Dejucq-Rainsford, Michela Plateroti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Xénobiotiques

Stérilité masculine

Mots clés libres

CAR

PXR

Repro-toxicité

Xénobiotiques

Spermatogonies

Endocrinologie

CAR

PXR

Repro-toxicity

Xenobiotics

Spermatogonia

Endocrinology

Résumé

Les troubles de la fertilité représentent un enjeu majeur de santé publique puisqu’ils concernent des millions de personnes en âge de procréer à travers le monde. Le facteur masculin intervient dans 50% des cas identifiés d’infertilité du couple, impliquant des anomalies qualitatives et/ou quantitatives de la production spermatique. Cependant à l’heure actuelle, l’origine d’une grande partie des troubles de la reproduction masculine demeure inexpliquée. Depuis plusieurs décennies le monde constate une augmentation de ces troubles, plus particulièrement dans les pays développés, attirant ainsi l’attention de la communauté scientifique sur l’implication des polluants environnementaux dans l’étiologie de l’infertilité. Le nombre et la diversité des polluants xénobiotiques relargués dans la nature sont colossaux et menacent de nombreuses fonctions physiologiques dont la reproduction, en raison de leurs capacités d’interaction avec de multiples voies de signalisations. Selon les chercheurs, l’exposition périnatale aux xénobiotiques peut altérer la physiologie testiculaire et prédisposer au développement de troubles de la fertilité. Néanmoins, une meilleure compréhension des signalisations associées aux molécules environnementales et de leurs liens avec les physiopathologies testiculaires est essentielle afin d’identifier de nouvelles causes d’infertilité. Les récepteurs CAR et PXR sont des récepteurs de xénobiotiques exprimés dans le testicule chez l’Homme ainsi que chez le rongeur. Cependant leurs rôles au sein du testicule n’ont pas encore été entièrement établis. Dans cette étude, nous avons étudié les impacts sur la physiologie testiculaire et sur la fonction de reproduction des modulations néonatales de leur signalisation dans un modèle murin. Nos résultats montrent que l’inhibition de la signalisation CAR entraîne des troubles de la fertilité chez la souris, associés à des altérations qualitatives des spermatozoïdes. En effet, nous avons identifié des défauts au niveau des processus de différenciation précoce et tardif des cellules germinales impliquant notamment des dérégulations de la signalisation FOXO1 ainsi que des niveaux d’acétylation de l’histone H4pouvant être associées à une rétention des histones au sein du génome spermatique. De plus, nous avons également mis en évidence des impacts délétères additifs des activations néonatales des voies de signalisation CAR et PXR sur la fertilité des souris. Notre étude souligne les rôles majeurs des récepteurs nucléaires CAR et PXR dans la physiologie testiculaire ainsi que leur implication potentielle dans la survenue des troubles de la fertilité dans un contexte d’expositions environnementales.

Fertility disorders are a major public health concern since they concern millions of people of reproductive age all over the world. The male factor is involved in 50% of identified cases of infertility within couples, involving qualitative and quantitative alterations of the sperm production. However, there are still too many unknowns regarding the cause of many male reproductive disorders. For several decades, an increase in these disorders has been detected especially in developed countries, attracting the scientific community attention to the involvement of environmental pollutants in the etiology of infertility. The number and variety of xenobiotics released into the environment are huge and threaten many physiological functions because of the multiple intracellular signalling pathways that they can affect. According to the researchers, perinatal exposure to xenobiotics may induce altered testicular physiology and predispose to the development of fertility disorders. However, It is essential to better understand the signalling pathways involved in the negative environmental impacts of xenobiotics on testicular physiology to identify other causes of infertility. CAR and PXR are xenobiotic receptors expressed in the testis in men as well as rodents. However, their roles within the testis have not been fully established. In this study, we have identified impacts of neonatal modulations of their signalling on the testicular physiology and the reproduction function in mice. Our data showed that the inhibition of CAR signalling leads to fertility disorders in mice, correlated with qualitative sperm production. Indeed, we have detected alterations in the early and late differentiations of germ cells, notably involving FOXO1 signalling and H4 acetylation levels deregulations that can be associated with histones retention within the sperm genome. Moreover, we have highlighted deleterious additive impacts of the neonatal co-activation of CAR and PXR signalling of mice fertility. Our study has identified major roles of CAR and PXR nuclear receptors in testicular physiology and their potential implication in the emergence of fertility disorders associated with environmental exposures.